本文關(guān)鍵詞：三尖瓣關(guān)閉不全致右心重構(gòu)比格犬模型的生理學(xué)及分子學(xué)特征研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：三尖瓣關(guān)閉不全(tricuspid regurgitation, TR)是臨床上最常見的瓣膜病變之一,通常是左心瓣膜病、肺動(dòng)脈高壓的合并病變。早期認(rèn)為,左心瓣膜病變矯治以后,合并的TR會(huì)自行消退,后來的研究發(fā)現(xiàn),左心瓣膜病變手術(shù)后TR并不會(huì)消退,而且有些會(huì)逐漸加重,嚴(yán)重影響病人的生存率和生活質(zhì)量。左心瓣膜病變術(shù)后遠(yuǎn)期發(fā)生重度TR的病人預(yù)后差,其處理已成為瓣膜外科一個(gè)棘手的難題,因其手術(shù)指征、方法、時(shí)機(jī)和遠(yuǎn)期結(jié)果等方面存在著許多不確定性。般認(rèn)為,重度TR患者應(yīng)該在發(fā)生不可逆的右心功能衰竭之前進(jìn)行三尖瓣修復(fù)或置換,但如何區(qū)分可逆和不可逆的右心功能損害尚無客觀標(biāo)準(zhǔn)。目前,主要是根據(jù)超聲心動(dòng)圖、心臟核磁共振成像(CMR)、計(jì)算機(jī)斷層掃描技術(shù)(CT)等檢測手段以及病人的臨床表現(xiàn)來對TR病人的心功能狀態(tài)進(jìn)行評估。 隨著科技進(jìn)步,各種不同的影像方法能用來顯示右心室,其中就目前而言,超聲心動(dòng)圖和心臟核磁共振(CMR)是用來評估右心室結(jié)構(gòu)和功能最常用的兩種影像技術(shù),其中CMR被公認(rèn)為是評估右心室功能的金標(biāo)準(zhǔn),其它如多層CT掃描和核素顯像在一些特殊病人上也是有價(jià)值的替代選擇。用M型和2D超聲來評估右心室受到其復(fù)雜形態(tài)和位置等的影響,雖然與心臟核磁共振獲得的數(shù)據(jù)相比有良好的相關(guān)性,但卻缺乏準(zhǔn)確性和可重復(fù)性。超聲心動(dòng)圖指南建議至少用其中一個(gè)超聲心動(dòng)圖參數(shù)：1)右室心肌作功指數(shù),即Tei指數(shù),2)面積變化分?jǐn)?shù),3)組織多普勒血流流速峰值,4)三尖瓣環(huán)收縮期位移,來替代容積參數(shù),從而實(shí)現(xiàn)定量評估評估右心功能。但其中無任何一個(gè)單一參數(shù)被證實(shí)適用于不同條件下評估右心功能,并且尚不能確定其對疾病預(yù)后和處理的影響。 目前,對右心重構(gòu)的細(xì)胞和分子學(xué)機(jī)制研究較少,而且主要集中于對肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension, PAH)致右心重構(gòu)的研究,如神經(jīng)內(nèi)分泌信號(hào),氧化應(yīng)激,炎癥,缺血,細(xì)胞死亡等會(huì)影響或加速右心重構(gòu)和右心衰竭的進(jìn)展,但其具體機(jī)制目前仍未闡述清楚。而且,右心重構(gòu)研究的大部分?jǐn)?shù)據(jù)來源于較完善的左心重構(gòu)的機(jī)制研究,但左右心室心肌細(xì)胞在早期發(fā)育時(shí)就有所不同,左右心室的細(xì)胞信號(hào)和鈣的調(diào)控也有所不同,提示左、右心室重構(gòu)的機(jī)制可能有著根本的不同。 心肌重構(gòu)是心臟功能從代償發(fā)展為失代償?shù)年P(guān)鍵病理改變,而心肌纖維化(myocardia fibrosis, MF)是多種心臟疾病發(fā)展到一定階段的共同病理改變,是心肌重構(gòu)的主要表現(xiàn)之一。MF表現(xiàn)為成纖維相關(guān)細(xì)胞,特別是肌成纖維細(xì)胞,在受到刺激后(如心肌受損、氧化應(yīng)激、炎癥刺激、機(jī)械牽拉等)合成的細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)蛋白的過度沉積。肌成纖維細(xì)胞通過產(chǎn)生多種生長因子、細(xì)胞因子、趨化因子、ECM蛋白及各種酶原等在纖維化過程中起著重要作用。其中基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPS)是目前的研究熱點(diǎn),認(rèn)為其改變在心肌重構(gòu)過程中起著關(guān)鍵的作用。交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)在心肌重構(gòu)中也起著非常重要的作用。 重度肺高壓患者,為了克服肺高壓,右心室心肌只能適應(yīng)性地肥厚來增加收縮力。但緊接著心肌收縮功能就會(huì)逐漸減退,為了代償性地維持射血量,右心室會(huì)儲(chǔ)存更多血液,前負(fù)荷增加,導(dǎo)致右心室擴(kuò)張,室壁張力增加,心肌氧耗增加,右心室灌注降低,進(jìn)一步損害右心室收縮和舒張功能,形成一個(gè)惡性循環(huán)。而TR的發(fā)生主要是由于瓣環(huán)的擴(kuò)張和右心室的擴(kuò)大。首先,右心室壓力、容量負(fù)荷的增加引起三尖瓣瓣環(huán)的擴(kuò)張(第1階段)。在這個(gè)階段,三尖瓣返流出現(xiàn)與否決定于瓣環(huán)擴(kuò)張和三尖瓣葉的對合程度。隨著病情發(fā)展,右心室的不斷擴(kuò)大,由此引起的瓣環(huán)也不斷變大,使得瓣葉對合不良,引起嚴(yán)重的TR(第2階段)。最后,不斷離心性增大的右心室(右心室重構(gòu))不僅引起瓣環(huán)的擴(kuò)大,還束縛固定在右心室游離壁乳頭肌上的三尖瓣腱索(第3階段),加重返流量。重度TR患者進(jìn)一步引起右心房、右心室擴(kuò)張,形成惡性循環(huán),右心會(huì)逐漸出現(xiàn)收縮、舒張功能減退,心排出量減少,因瓣環(huán)擴(kuò)張和對合面積減少導(dǎo)致的三尖瓣關(guān)閉不全加重,最終導(dǎo)致失代償性右心功能衰竭。這些病理改變與擴(kuò)張性心肌病中功能性二尖瓣關(guān)閉不全十分相似,功能性TR可能可以視為專門累及右心室的擴(kuò)張性心肌病。TR瓣環(huán)擴(kuò)張,三尖瓣瓣葉的牽拉導(dǎo)致右心室重構(gòu)和收縮功能降低[8],使心臟結(jié)構(gòu)、功能、代謝、冠狀動(dòng)脈灌注、神經(jīng)激素激活以及分子信號(hào)等發(fā)生異常。 研究TR致右心重構(gòu)的分子學(xué)機(jī)制有助于確定TR引起的右心重構(gòu)和右心功能不全的診斷、預(yù)防和治療的新策略。由于人體心肌組織標(biāo)本難于獲取,大多數(shù)學(xué)者是通過建立動(dòng)物模型,造成右心功能不全或衰竭,對右心重構(gòu)進(jìn)行研究。因?yàn)橛倚氖覍毫ω?fù)荷過度更敏感,成功建立壓力負(fù)荷致右心室重構(gòu)動(dòng)物模型所花費(fèi)的時(shí)間更短,所以大多數(shù)學(xué)者都是通過肺動(dòng)脈高壓建立右心重構(gòu)模型。但這種模型并不能很好地反映TR右心容量負(fù)荷過大所造成的病理生理改變。通過折疊、切除、或介入的方法造成肺動(dòng)脈瓣反流的研究方法,雖然是容量負(fù)荷增加的動(dòng)物模型,但在建模的早期,三尖瓣的功能是正常的,右心房的病理變化過程并不能很好的表現(xiàn)出來,與TR導(dǎo)致右心重構(gòu)的病理生理過程并不一致。因此,有必要建立TR的動(dòng)物模型。有關(guān)TR引起右心容量負(fù)荷過度的動(dòng)物模型報(bào)道很少,主要原因是建立這種動(dòng)物模型在技術(shù)上具有一定的難度,成功建立右心重構(gòu)動(dòng)物模型所花費(fèi)的時(shí)間長。 轉(zhuǎn)錄組研究能夠從整體水平研究基因功能以及基因結(jié)構(gòu),揭示特定生物學(xué)過程以及疾病發(fā)生過程中的分子機(jī)理,已廣泛應(yīng)用于基礎(chǔ)研究、臨床診斷和藥物研發(fā)等領(lǐng)域。目前尚未有文獻(xiàn)研究容量負(fù)荷致右心重構(gòu)的分子學(xué)和基因分析,TR致右心重構(gòu)的具體機(jī)制尚不清楚,因此,本研究旨在通過建立比格犬重度TR的動(dòng)物模型,進(jìn)行長期動(dòng)態(tài)觀察,對其進(jìn)行生理學(xué)和分子生物學(xué)的特性研究,特別是對其心臟組織的基因進(jìn)行系統(tǒng)分析,通過轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)即RNA-seq技術(shù),試圖尋找TR致右心擴(kuò)張或衰竭的生物標(biāo)志物,以指導(dǎo)右心室功能的評估,手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇以及對預(yù)后的預(yù)測,尋找到預(yù)防、藥物治療TR所致的右心重構(gòu)的靶標(biāo)。 目的：建立一種新的三尖瓣關(guān)閉不全(TR)致右心重構(gòu)的動(dòng)物模型,長期飼養(yǎng),對其進(jìn)行生理學(xué)和分子學(xué)分析和研究。 方法：以比格犬為實(shí)驗(yàn)對象(n=14),短時(shí)阻斷上下腔靜脈切開右房,心臟不停跳直視下剪除三尖瓣瓣葉,術(shù)畢行心臟超聲檢查,根據(jù)術(shù)中心臟超聲TR與右房面積比(TR/RA)分為重度TR組(n=8,40%≤TR/RA70%)、極重度TR組(n=3,TR/RA≥70%),假手術(shù)組為對照組(n=3,無TR)。在術(shù)前、術(shù)后3、6、12個(gè)月對比格犬進(jìn)行稱重和超聲心動(dòng)圖檢查,獲取相關(guān)數(shù)據(jù),動(dòng)態(tài)觀察TR對右心重構(gòu)的影響。將飼養(yǎng)滿14個(gè)月的2只動(dòng)物處死并進(jìn)行尸檢,同時(shí)獲取右心房、右心室、肝臟等器官組織標(biāo)本,分別進(jìn)行病理檢查和RNA-seq基因測序分析。 結(jié)果：剪除三尖瓣前葉的比格犬8只,剪除前葉和后葉3只,術(shù)后即刻心臟超聲檢查TR面積與右房面積比(TR/RA)40%并且70%的有8只(重度TR組),TR/RA70%的3只(極重度TR組),假手術(shù)組3只,手術(shù)成功率100%。最長已飼養(yǎng)540余天,至今無一例自然死亡,存活率100%。手術(shù)組比格犬體重逐漸增加,部分動(dòng)物出現(xiàn)腹水。超聲心動(dòng)圖提示右房、右室增大,右心功能減退。處死的實(shí)驗(yàn)組比格犬解剖發(fā)現(xiàn)肝硬化及大量腹水,病理檢查示右心房明顯纖維化,比右心室明顯,右心房、右心室心肌水腫、排列混亂,肝細(xì)胞水腫,提示發(fā)生右心重構(gòu)和右心衰竭,基因檢測示極重度TR會(huì)造成右心房明顯分子重構(gòu),Ⅱ型膠原基因上調(diào),并且核糖體蛋白合成減退,脂質(zhì)生成代謝增加。假手術(shù)組比格犬與術(shù)前相比未見明顯差異。 結(jié)論：采用直視下剪除三尖瓣瓣葉的方法可成功建立三尖瓣關(guān)閉不全致右心重構(gòu)和右心功能不全的動(dòng)物模型,具有操作簡單、確實(shí)可靠、成功率高等特點(diǎn),是研究右心重構(gòu)的理想動(dòng)物模型。極重度TR會(huì)造成明顯的右心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)和分子重構(gòu),其機(jī)制可能與細(xì)胞基質(zhì)膠原增生,核糖體蛋白合成減退,脂質(zhì)生成代謝增加有關(guān)。
【關(guān)鍵詞】：三尖瓣關(guān)閉不全 右心重構(gòu) 動(dòng)物模型 基因分析
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R654.2;R-332
【目錄】：

• 摘要3-8
• ABSTRACT8-14
• 第一章 前言14-25
• 一、三尖瓣關(guān)閉不全的發(fā)病率、危害及治療14-15
• 二、右心功能的影像學(xué)評估15-17
• 三、右心重構(gòu)的病理生理學(xué)機(jī)制17-20
• 四、右心重構(gòu)動(dòng)物模型的建立20-21
• 五、轉(zhuǎn)錄組測序分析技術(shù)在心室重構(gòu)中的應(yīng)用21-25
• 第二章 材料和方法25-31
• 一、主要的儀器、設(shè)備及相關(guān)試劑25-26
• 二、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和方法26-31
• 第三章 結(jié)果31-47
• 一、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物一般情況31-32
• 二、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的超聲心動(dòng)圖檢查32-35
• 三、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物心臟及腹部病變35-37
• 四、處死動(dòng)物的病理學(xué)檢查37-39
• 五、RNA-seq檢測結(jié)果39-47
• 第四章 討論47-54
• 一、研究結(jié)果與分析47-53
• 二、不足之處與展望53-54
• 第五章 結(jié)論54-55
• 參考文獻(xiàn)55-57
• 碩士在讀期間發(fā)表和待發(fā)表論文及會(huì)議摘要57-58
• 致謝58-60
• 附件60

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：356199