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利用分子動(dòng)力學(xué)模擬來(lái)識(shí)別GPIbα與vWF-A1結(jié)合面上的重要?dú)埢?/H1>
發(fā)布時(shí)間:2017-05-09 05:52

  本文關(guān)鍵詞:利用分子動(dòng)力學(xué)模擬來(lái)識(shí)別GPIbα與vWF-A1結(jié)合面上的重要?dú)埢?/strong>,由筆耕文化傳播整理發(fā)布。


【摘要】:在正常的生理止血過(guò)程和病理的血栓形成過(guò)程中,血小板膜上的糖蛋白受體(platelet receptor glycoprotein Ib,GPIbα)與血管內(nèi)皮細(xì)胞上血管性血友病因子(vonWillebrand factor,vWF)之A1結(jié)構(gòu)域的結(jié)合是血小板黏附于血管內(nèi)皮受損部位、并啟動(dòng)下游信號(hào)的至關(guān)重要的第一步。在病理?xiàng)l件下,GPIbα或vWF的功能異常會(huì)導(dǎo)致血栓形成,進(jìn)而可能引發(fā)心臟衰竭和腦中風(fēng)。發(fā)生于血小板型血管性血友。╲on Willebranddisease,vWD)病人身上的GPIbα功能增強(qiáng)型突變(例如M239V)可導(dǎo)致血小板與vWF的結(jié)合異常增強(qiáng)。這些病人遭受出血紊亂的痛苦,,其典型特征為間歇性血小板減少和大分子量血漿vWF的缺失。 基于其在血栓形成中的重要作用,GPIbα成為了抗體設(shè)計(jì)和抗血栓藥物的新靶點(diǎn),因此,確定那些調(diào)節(jié)GPIbα-A1結(jié)合親和力的關(guān)鍵殘基,受到人們的廣泛重視和長(zhǎng)期研究。 然而,確定生物分子間相互作用的關(guān)鍵殘基的傳統(tǒng)方法是突變實(shí)驗(yàn),它通常是昂貴、耗時(shí)且盲目的。通過(guò)分子動(dòng)力學(xué)模擬,我們可以在不同的溫度和壓力條件下,觀察蛋白復(fù)合物構(gòu)象的演化和相應(yīng)原子運(yùn)動(dòng)的細(xì)節(jié),從而得到功能性的暗示。這里,在我們最近發(fā)展的、基于分子動(dòng)力學(xué)模擬的、利用氫鍵或鹽橋生存率來(lái)辨識(shí)關(guān)鍵表位殘基的方法基礎(chǔ)上,引入殘基相互作用指數(shù)(residue interaction index,RII),作為辨識(shí)結(jié)合面內(nèi)重要?dú)埢闹笜?biāo)。采用殘基相互作用指數(shù)RII,我們通過(guò)分子動(dòng)力學(xué)模擬研究了GPIbα/vWF-A1結(jié)合面上的殘基及其相互作用,發(fā)現(xiàn)GPIbα結(jié)合面上的21個(gè)殘基和A1結(jié)合面上的21個(gè)殘基可能顯著參與了GPIbα和A1間的相互作用。在這些殘基中,共有20個(gè)殘基(10個(gè)位于GPIbα,10個(gè)位于A1)已被突變實(shí)驗(yàn)所證實(shí),占所有已證實(shí)殘基數(shù)的74%,另有22個(gè)可能的重要?dú)埢切掳l(fā)現(xiàn)的,它們尚需突變實(shí)驗(yàn)的檢驗(yàn)。這些提示:本文提出的計(jì)算機(jī)策略,具有較強(qiáng)的預(yù)報(bào)復(fù)合物結(jié)合面上關(guān)鍵殘基的潛力。 本文所提出的這一新的計(jì)算機(jī)策略,應(yīng)可用于預(yù)報(bào)和識(shí)別其它受體-配體相互作用中的關(guān)鍵殘基,還可為傳統(tǒng)的氨基酸殘基突變實(shí)驗(yàn)和單克隆分子藥物設(shè)計(jì)提供指導(dǎo)。令人激動(dòng)的是,我們的計(jì)算結(jié)果不僅與先前的突變實(shí)驗(yàn)結(jié)果吻合良好,而且還發(fā)現(xiàn)了一些可能很重要、但有待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)的殘基,這意味著該方法具有廣闊的應(yīng)用前景。
【關(guān)鍵詞】:GPIbα vWF 分子動(dòng)力學(xué)模擬 關(guān)鍵殘基
【學(xué)位授予單位】:華南理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】:碩士
【學(xué)位授予年份】:2013
【分類(lèi)號(hào)】:R3411;Q51
【目錄】:
  • 摘要5-6
  • Abstract6-10
  • 第一章 分子動(dòng)力學(xué)模擬發(fā)展概述10-18
  • 1.1 分子動(dòng)力學(xué)模擬原理和流程10-14
  • 1.2 分子動(dòng)力學(xué)模擬中的一些重要術(shù)語(yǔ)14
  • 1.3 自由動(dòng)力學(xué)模擬14-15
  • 1.4 拉伸分子動(dòng)力學(xué)模擬15-18
  • 第二章 研究背景及意義18-26
  • 2.1 粘附和止血過(guò)程中的重要因子18-21
  • 2.1.1 假性血友病因子18-19
  • 2.1.2 血小板糖蛋白 GPIbα19-21
  • 2.2 研究意義21-23
  • 2.3 國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀23-26
  • 第三章 材料與方法26-42
  • 3.1 實(shí)驗(yàn)儀器和軟件26-28
  • 3.1.1 分子模擬材料26
  • 3.1.2 分子模擬設(shè)備26-27
  • 3.1.3 分子動(dòng)力學(xué)模擬軟件27-28
  • 3.2 分析過(guò)程和方法28-42
  • 3.2.1 分子動(dòng)力學(xué)模擬28-30
  • 3.2.2 氫鍵和鹽橋的生存率30-32
  • 3.2.3 殘基相互作用指數(shù) RII32
  • 3.2.4 分子動(dòng)力學(xué)腳本32-42
  • 第四章 結(jié)果與討論42-54
  • 4.1 GPIbα-A1 復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)之結(jié)合面上的氫鍵42
  • 4.2 平衡的復(fù)合物構(gòu)象可能含有更多氫鍵和鹽橋與相互作用殘基的信息42-47
  • 4.3 結(jié)合面內(nèi)氫鍵和鹽橋的生存率及其相關(guān)殘基47-52
  • 4.4 殘基相互作用指數(shù)(RII)與關(guān)鍵殘基52-54
  • 第五章 總結(jié)與展望54-56
  • 參考文獻(xiàn)56-64
  • 攻讀碩士學(xué)位期間取得的研究成果64-65
  • 致謝65-66
  • 附件66

【共引文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

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5 姜舟婷;孫婷婷;王亞楠;陳昱東;何志興;徐鵬;;全α蛋白質(zhì)體系能量轉(zhuǎn)變的分子動(dòng)力學(xué)模擬[J];高分子學(xué)報(bào);2014年01期

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5 劉洋;心律失常的臨床和遺傳學(xué)基礎(chǔ)及治療相關(guān)的并發(fā)癥[D];華中科技大學(xué);2013年

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10 李海波;基于多亞單位Th表位的幽門(mén)螺桿菌疫苗的研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2013年


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本文編號(hào):351876


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