利用分子動(dòng)力學(xué)模擬來(lái)識(shí)別GPIbα與vWF-A1結(jié)合面上的重要?dú)埢?/H1>
發(fā)布時(shí)間：2017-05-09 05:52
本文關(guān)鍵詞：利用分子動(dòng)力學(xué)模擬來(lái)識(shí)別GPIbα與vWF-A1結(jié)合面上的重要?dú)埢?/strong>，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。
【摘要】：在正常的生理止血過(guò)程和病理的血栓形成過(guò)程中，血小板膜上的糖蛋白受體（platelet receptor glycoprotein Ib，GPIbα）與血管內(nèi)皮細(xì)胞上血管性血友病因子（vonWillebrand factor，vWF）之A1結(jié)構(gòu)域的結(jié)合是血小板黏附于血管內(nèi)皮受損部位、并啟動(dòng)下游信號(hào)的至關(guān)重要的第一步。在病理?xiàng)l件下，GPIbα或vWF的功能異常會(huì)導(dǎo)致血栓形成，進(jìn)而可能引發(fā)心臟衰竭和腦中風(fēng)。發(fā)生于血小板型血管性血友�。╲on Willebranddisease，vWD）病人身上的GPIbα功能增強(qiáng)型突變(例如M239V)可導(dǎo)致血小板與vWF的結(jié)合異常增強(qiáng)。這些病人遭受出血紊亂的痛苦，，其典型特征為間歇性血小板減少和大分子量血漿vWF的缺失。 基于其在血栓形成中的重要作用，GPIbα成為了抗體設(shè)計(jì)和抗血栓藥物的新靶點(diǎn)，因此，確定那些調(diào)節(jié)GPIbα-A1結(jié)合親和力的關(guān)鍵殘基，受到人們的廣泛重視和長(zhǎng)期研究。 然而，確定生物分子間相互作用的關(guān)鍵殘基的傳統(tǒng)方法是突變實(shí)驗(yàn)，它通常是昂貴、耗時(shí)且盲目的。通過(guò)分子動(dòng)力學(xué)模擬，我們可以在不同的溫度和壓力條件下，觀察蛋白復(fù)合物構(gòu)象的演化和相應(yīng)原子運(yùn)動(dòng)的細(xì)節(jié)，從而得到功能性的暗示。這里，在我們最近發(fā)展的、基于分子動(dòng)力學(xué)模擬的、利用氫鍵或鹽橋生存率來(lái)辨識(shí)關(guān)鍵表位殘基的方法基礎(chǔ)上，引入殘基相互作用指數(shù)（residue interaction index，RII），作為辨識(shí)結(jié)合面內(nèi)重要?dú)埢闹笜?biāo)。采用殘基相互作用指數(shù)RII，我們通過(guò)分子動(dòng)力學(xué)模擬研究了GPIbα/vWF-A1結(jié)合面上的殘基及其相互作用，發(fā)現(xiàn)GPIbα結(jié)合面上的21個(gè)殘基和A1結(jié)合面上的21個(gè)殘基可能顯著參與了GPIbα和A1間的相互作用。在這些殘基中，共有20個(gè)殘基（10個(gè)位于GPIbα，10個(gè)位于A1）已被突變實(shí)驗(yàn)所證實(shí)，占所有已證實(shí)殘基數(shù)的74%，另有22個(gè)可能的重要?dú)埢切掳l(fā)現(xiàn)的，它們尚需突變實(shí)驗(yàn)的檢驗(yàn)。這些提示：本文提出的計(jì)算機(jī)策略，具有較強(qiáng)的預(yù)報(bào)復(fù)合物結(jié)合面上關(guān)鍵殘基的潛力。 本文所提出的這一新的計(jì)算機(jī)策略，應(yīng)可用于預(yù)報(bào)和識(shí)別其它受體-配體相互作用中的關(guān)鍵殘基，還可為傳統(tǒng)的氨基酸殘基突變實(shí)驗(yàn)和單克隆分子藥物設(shè)計(jì)提供指導(dǎo)。令人激動(dòng)的是，我們的計(jì)算結(jié)果不僅與先前的突變實(shí)驗(yàn)結(jié)果吻合良好，而且還發(fā)現(xiàn)了一些可能很重要、但有待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)的殘基，這意味著該方法具有廣闊的應(yīng)用前景。
【關(guān)鍵詞】：GPIbα vWF 分子動(dòng)力學(xué)模擬 關(guān)鍵殘基
【學(xué)位授予單位】：華南理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類(lèi)號(hào)】：R3411;Q51
【目錄】： - 摘要5-6
- Abstract6-10
- 第一章 分子動(dòng)力學(xué)模擬發(fā)展概述10-18
- 1.1 分子動(dòng)力學(xué)模擬原理和流程10-14
- 1.2 分子動(dòng)力學(xué)模擬中的一些重要術(shù)語(yǔ)14
- 1.3 自由動(dòng)力學(xué)模擬14-15
- 1.4 拉伸分子動(dòng)力學(xué)模擬15-18
- 第二章 研究背景及意義18-26
- 2.1 粘附和止血過(guò)程中的重要因子18-21
- 2.1.1 假性血友病因子18-19
- 2.1.2 血小板糖蛋白 GPIbα19-21
- 2.2 研究意義21-23
- 2.3 國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀23-26
- 第三章 材料與方法26-42
- 3.1 實(shí)驗(yàn)儀器和軟件26-28
- 3.1.1 分子模擬材料26
- 3.1.2 分子模擬設(shè)備26-27
- 3.1.3 分子動(dòng)力學(xué)模擬軟件27-28
- 3.2 分析過(guò)程和方法28-42
- 3.2.1 分子動(dòng)力學(xué)模擬28-30
- 3.2.2 氫鍵和鹽橋的生存率30-32
- 3.2.3 殘基相互作用指數(shù) RII32
- 3.2.4 分子動(dòng)力學(xué)腳本32-42
- 第四章 結(jié)果與討論42-54
- 4.1 GPIbα-A1 復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)之結(jié)合面上的氫鍵42
- 4.2 平衡的復(fù)合物構(gòu)象可能含有更多氫鍵和鹽橋與相互作用殘基的信息42-47
- 4.3 結(jié)合面內(nèi)氫鍵和鹽橋的生存率及其相關(guān)殘基47-52
- 4.4 殘基相互作用指數(shù)(RII)與關(guān)鍵殘基52-54
- 第五章 總結(jié)與展望54-56
- 參考文獻(xiàn)56-64
- 攻讀碩士學(xué)位期間取得的研究成果64-65
- 致謝65-66
- 附件66
【共引文獻(xiàn)】
中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條
1 謝飛;王鴻利;;遺傳性血管性血友病分子發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J];國(guó)際遺傳學(xué)雜志;2006年02期
2 孫義程;周會(huì)群;尹坤;黃倩;徐士進(jìn);;熔融SiO_2中原子自擴(kuò)散性質(zhì)的分子動(dòng)力學(xué)模擬[J];高校地質(zhì)學(xué)報(bào);2013年03期
3 葉國(guó)東;;非氫鍵型的弱相互作用的可視化[J];廣東化工;2013年18期
4 王步勇;王峰;劉立宏;馬玲;胡慶東;梁為玉;高威;;松材線蟲(chóng)Rbx1基因克隆及蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分析[J];東北林業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào);2013年11期
5 姜舟婷;孫婷婷;王亞楠;陳昱東;何志興;徐鵬;;全α蛋白質(zhì)體系能量轉(zhuǎn)變的分子動(dòng)力學(xué)模擬[J];高分子學(xué)報(bào);2014年01期
6 張恒;胡立梅;藺存國(guó);王利;苑世領(lǐng);;溶菌酶蛋白與聚合物防污膜相互作用的分子動(dòng)力學(xué)模擬[J];高分子學(xué)報(bào);2014年01期
7 黃文建;孫振范;常勇慧;馮華杰;;正烷醇在二氧化碳中無(wú)限稀釋擴(kuò)散的分子動(dòng)力學(xué)模擬[J];廣東化工;2014年03期
8 武瑤;梁雯婧;李成;商旭;叢麗娜;;熱處理對(duì)海參溶菌酶C端多肽的抑菌活性和結(jié)構(gòu)的影響[J];高等學(xué)�；瘜W(xué)學(xué)報(bào);2014年05期
9 劉倩君;扈國(guó)棟;王吉華;;DSS1對(duì)蛋白質(zhì)PCID2構(gòu)象穩(wěn)定性影響的分子動(dòng)力學(xué)研究[J];德州學(xué)院學(xué)報(bào);2014年02期
10 Xian-Hong Meng;Ming Li;Zhan Kang;Jian-Liang Xiao;;Folding of multi-layer graphene sheets induced by van der Waals interaction[J];Acta Mechanica Sinica;2014年03期
中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條
1 張敬宇;ADAMTS13依賴(lài)性血管性血友病因子水解相關(guān)影響因素的研究[D];蘇州大學(xué);2011年
2 劉芳;血栓性血小板減少性紫癜發(fā)病機(jī)理及腫瘤細(xì)胞中ADAMTS13表達(dá)的研究[D];蘇州大學(xué);2006年
3 方翔;抗血栓抗體6B4、假性血友病因子及其蛋白酶ADAMTS13的分子動(dòng)力學(xué)模擬[D];華南理工大學(xué);2012年
4 郝明;基于化學(xué)信息學(xué)方法的藥物分子計(jì)算研究[D];大連理工大學(xué);2012年
5 劉洋;心律失常的臨床和遺傳學(xué)基礎(chǔ)及治療相關(guān)的并發(fā)癥[D];華中科技大學(xué);2013年
6 張曉亮;一維納米復(fù)合結(jié)構(gòu)內(nèi)部能量傳輸?shù)姆肿觿?dòng)力學(xué)模擬[D];中國(guó)科學(xué)院研究生院（工程熱物理研究所）;2013年
7 張圣婷;青藏高原根田鼠Igf1/Igfbp1基因的序列變異及低氧應(yīng)答模式研究[D];浙江大學(xué);2013年
8 張頂;DEC-205靶向抗體的制備及其人源化改造[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2013年
9 萬(wàn)小波;蛋白激酶小分子抑制劑選擇性及其JAK2激酶調(diào)控機(jī)制的計(jì)算化學(xué)研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2013年
10 李海波;基于多亞單位Th表位的幽門(mén)螺桿菌疫苗的研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2013年
本文關(guān)鍵詞：利用分子動(dòng)力學(xué)模擬來(lái)識(shí)別GPIbα與vWF-A1結(jié)合面上的重要?dú)埢?/strong>，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。
本文編號(hào)：351876
本文鏈接：http://sikaile.net/yixuelunwen/shiyanyixue/351876.html
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【摘要】：在正常的生理止血過(guò)程和病理的血栓形成過(guò)程中，血小板膜上的糖蛋白受體（platelet receptor glycoprotein Ib，GPIbα）與血管內(nèi)皮細(xì)胞上血管性血友病因子（vonWillebrand factor，vWF）之A1結(jié)構(gòu)域的結(jié)合是血小板黏附于血管內(nèi)皮受損部位、并啟動(dòng)下游信號(hào)的至關(guān)重要的第一步。在病理?xiàng)l件下，GPIbα或vWF的功能異常會(huì)導(dǎo)致血栓形成，進(jìn)而可能引發(fā)心臟衰竭和腦中風(fēng)。發(fā)生于血小板型血管性血友�。╲on Willebranddisease，vWD）病人身上的GPIbα功能增強(qiáng)型突變(例如M239V)可導(dǎo)致血小板與vWF的結(jié)合異常增強(qiáng)。這些病人遭受出血紊亂的痛苦，，其典型特征為間歇性血小板減少和大分子量血漿vWF的缺失。 基于其在血栓形成中的重要作用，GPIbα成為了抗體設(shè)計(jì)和抗血栓藥物的新靶點(diǎn)，因此，確定那些調(diào)節(jié)GPIbα-A1結(jié)合親和力的關(guān)鍵殘基，受到人們的廣泛重視和長(zhǎng)期研究。 然而，確定生物分子間相互作用的關(guān)鍵殘基的傳統(tǒng)方法是突變實(shí)驗(yàn)，它通常是昂貴、耗時(shí)且盲目的。通過(guò)分子動(dòng)力學(xué)模擬，我們可以在不同的溫度和壓力條件下，觀察蛋白復(fù)合物構(gòu)象的演化和相應(yīng)原子運(yùn)動(dòng)的細(xì)節(jié)，從而得到功能性的暗示。這里，在我們最近發(fā)展的、基于分子動(dòng)力學(xué)模擬的、利用氫鍵或鹽橋生存率來(lái)辨識(shí)關(guān)鍵表位殘基的方法基礎(chǔ)上，引入殘基相互作用指數(shù)（residue interaction index，RII），作為辨識(shí)結(jié)合面內(nèi)重要?dú)埢闹笜?biāo)。采用殘基相互作用指數(shù)RII，我們通過(guò)分子動(dòng)力學(xué)模擬研究了GPIbα/vWF-A1結(jié)合面上的殘基及其相互作用，發(fā)現(xiàn)GPIbα結(jié)合面上的21個(gè)殘基和A1結(jié)合面上的21個(gè)殘基可能顯著參與了GPIbα和A1間的相互作用。在這些殘基中，共有20個(gè)殘基（10個(gè)位于GPIbα，10個(gè)位于A1）已被突變實(shí)驗(yàn)所證實(shí)，占所有已證實(shí)殘基數(shù)的74%，另有22個(gè)可能的重要?dú)埢切掳l(fā)現(xiàn)的，它們尚需突變實(shí)驗(yàn)的檢驗(yàn)。這些提示：本文提出的計(jì)算機(jī)策略，具有較強(qiáng)的預(yù)報(bào)復(fù)合物結(jié)合面上關(guān)鍵殘基的潛力。 本文所提出的這一新的計(jì)算機(jī)策略，應(yīng)可用于預(yù)報(bào)和識(shí)別其它受體-配體相互作用中的關(guān)鍵殘基，還可為傳統(tǒng)的氨基酸殘基突變實(shí)驗(yàn)和單克隆分子藥物設(shè)計(jì)提供指導(dǎo)。令人激動(dòng)的是，我們的計(jì)算結(jié)果不僅與先前的突變實(shí)驗(yàn)結(jié)果吻合良好，而且還發(fā)現(xiàn)了一些可能很重要、但有待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)的殘基，這意味著該方法具有廣闊的應(yīng)用前景。
【關(guān)鍵詞】：GPIbα vWF 分子動(dòng)力學(xué)模擬 關(guān)鍵殘基
【學(xué)位授予單位】：華南理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類(lèi)號(hào)】：R3411;Q51
【目錄】：
- 摘要5-6
- Abstract6-10
- 第一章 分子動(dòng)力學(xué)模擬發(fā)展概述10-18
- 1.1 分子動(dòng)力學(xué)模擬原理和流程10-14
- 1.2 分子動(dòng)力學(xué)模擬中的一些重要術(shù)語(yǔ)14
- 1.3 自由動(dòng)力學(xué)模擬14-15
- 1.4 拉伸分子動(dòng)力學(xué)模擬15-18
- 第二章 研究背景及意義18-26
- 2.1 粘附和止血過(guò)程中的重要因子18-21
- 2.1.1 假性血友病因子18-19
- 2.1.2 血小板糖蛋白 GPIbα19-21
- 2.2 研究意義21-23
- 2.3 國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀23-26
- 第三章 材料與方法26-42
- 3.1 實(shí)驗(yàn)儀器和軟件26-28
- 3.1.1 分子模擬材料26
- 3.1.2 分子模擬設(shè)備26-27
- 3.1.3 分子動(dòng)力學(xué)模擬軟件27-28
- 3.2 分析過(guò)程和方法28-42
- 3.2.1 分子動(dòng)力學(xué)模擬28-30
- 3.2.2 氫鍵和鹽橋的生存率30-32
- 3.2.3 殘基相互作用指數(shù) RII32
- 3.2.4 分子動(dòng)力學(xué)腳本32-42
- 第四章 結(jié)果與討論42-54
- 4.1 GPIbα-A1 復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)之結(jié)合面上的氫鍵42
- 4.2 平衡的復(fù)合物構(gòu)象可能含有更多氫鍵和鹽橋與相互作用殘基的信息42-47
- 4.3 結(jié)合面內(nèi)氫鍵和鹽橋的生存率及其相關(guān)殘基47-52
- 4.4 殘基相互作用指數(shù)(RII)與關(guān)鍵殘基52-54
- 第五章 總結(jié)與展望54-56
- 參考文獻(xiàn)56-64
- 攻讀碩士學(xué)位期間取得的研究成果64-65
- 致謝65-66
- 附件66
【共引文獻(xiàn)】
中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條
1 謝飛;王鴻利;;遺傳性血管性血友病分子發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J];國(guó)際遺傳學(xué)雜志;2006年02期
2 孫義程;周會(huì)群;尹坤;黃倩;徐士進(jìn);;熔融SiO_2中原子自擴(kuò)散性質(zhì)的分子動(dòng)力學(xué)模擬[J];高校地質(zhì)學(xué)報(bào);2013年03期
3 葉國(guó)東;;非氫鍵型的弱相互作用的可視化[J];廣東化工;2013年18期
4 王步勇;王峰;劉立宏;馬玲;胡慶東;梁為玉;高威;;松材線蟲(chóng)Rbx1基因克隆及蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分析[J];東北林業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào);2013年11期
5 姜舟婷;孫婷婷;王亞楠;陳昱東;何志興;徐鵬;;全α蛋白質(zhì)體系能量轉(zhuǎn)變的分子動(dòng)力學(xué)模擬[J];高分子學(xué)報(bào);2014年01期
6 張恒;胡立梅;藺存國(guó);王利;苑世領(lǐng);;溶菌酶蛋白與聚合物防污膜相互作用的分子動(dòng)力學(xué)模擬[J];高分子學(xué)報(bào);2014年01期
7 黃文建;孫振范;常勇慧;馮華杰;;正烷醇在二氧化碳中無(wú)限稀釋擴(kuò)散的分子動(dòng)力學(xué)模擬[J];廣東化工;2014年03期
8 武瑤;梁雯婧;李成;商旭;叢麗娜;;熱處理對(duì)海參溶菌酶C端多肽的抑菌活性和結(jié)構(gòu)的影響[J];高等學(xué)�；瘜W(xué)學(xué)報(bào);2014年05期
9 劉倩君;扈國(guó)棟;王吉華;;DSS1對(duì)蛋白質(zhì)PCID2構(gòu)象穩(wěn)定性影響的分子動(dòng)力學(xué)研究[J];德州學(xué)院學(xué)報(bào);2014年02期
10 Xian-Hong Meng;Ming Li;Zhan Kang;Jian-Liang Xiao;;Folding of multi-layer graphene sheets induced by van der Waals interaction[J];Acta Mechanica Sinica;2014年03期
中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條
1 張敬宇;ADAMTS13依賴(lài)性血管性血友病因子水解相關(guān)影響因素的研究[D];蘇州大學(xué);2011年
2 劉芳;血栓性血小板減少性紫癜發(fā)病機(jī)理及腫瘤細(xì)胞中ADAMTS13表達(dá)的研究[D];蘇州大學(xué);2006年
3 方翔;抗血栓抗體6B4、假性血友病因子及其蛋白酶ADAMTS13的分子動(dòng)力學(xué)模擬[D];華南理工大學(xué);2012年
4 郝明;基于化學(xué)信息學(xué)方法的藥物分子計(jì)算研究[D];大連理工大學(xué);2012年
5 劉洋;心律失常的臨床和遺傳學(xué)基礎(chǔ)及治療相關(guān)的并發(fā)癥[D];華中科技大學(xué);2013年
6 張曉亮;一維納米復(fù)合結(jié)構(gòu)內(nèi)部能量傳輸?shù)姆肿觿?dòng)力學(xué)模擬[D];中國(guó)科學(xué)院研究生院（工程熱物理研究所）;2013年
7 張圣婷;青藏高原根田鼠Igf1/Igfbp1基因的序列變異及低氧應(yīng)答模式研究[D];浙江大學(xué);2013年
8 張頂;DEC-205靶向抗體的制備及其人源化改造[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2013年
9 萬(wàn)小波;蛋白激酶小分子抑制劑選擇性及其JAK2激酶調(diào)控機(jī)制的計(jì)算化學(xué)研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2013年
10 李海波;基于多亞單位Th表位的幽門(mén)螺桿菌疫苗的研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2013年
本文關(guān)鍵詞：利用分子動(dòng)力學(xué)模擬來(lái)識(shí)別GPIbα與vWF-A1結(jié)合面上的重要?dú)埢?/strong>，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。
本文編號(hào)：351876
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