發(fā)布時(shí)間：2017-09-18 18:36

  本文關(guān)鍵詞：循環(huán)中KLF4、MMP9基因在急性高血壓腦卒中發(fā)生發(fā)展中初步作用

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【摘要】：研究背景在過(guò)去十年,腦卒中成為全球死亡和致殘重要原因。在中國(guó),每年腦卒中死亡的人數(shù)達(dá)160萬(wàn),已經(jīng)超過(guò)心臟病成為了致死的主要原因。腦卒中包括缺血性腦卒中和出血性腦卒中,其中缺血性腦卒中發(fā)病率高于出血性腦卒中,達(dá)到50-70%。眾多研究已經(jīng)證實(shí)高血壓是腦卒中最重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高血壓作為腦卒中的重要病因,高血壓患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)是非高血壓患者的7倍。即使控制了腦卒中其它危險(xiǎn)因素：吸煙、飲酒、高血糖、高血脂等,隨著血壓升高,腦卒中風(fēng)險(xiǎn)也增加,基礎(chǔ)收縮壓每增高10mmHg,舒張壓每升加5mmHg,腦卒中發(fā)病危險(xiǎn)分別增高30%和40%。但是,不是每個(gè)高血壓病人會(huì)發(fā)生腦卒中,除了環(huán)境、生活因素外,還有其他潛在的因素導(dǎo)致腦卒中發(fā)生。多個(gè)研究指出,腦卒中是一種由環(huán)境、生活、遺傳等多個(gè)因素共同作用引起的復(fù)雜性疾病。傳統(tǒng)的腦血管病高危因素(高血壓、血脂、吸煙、飲酒、糖尿病)僅能解釋50-60%的病因,提示遺傳因素在腦卒中的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著重要的作用。首先,基于雙胞胎及家族的研究發(fā)現(xiàn)：同卵雙胞胎的腦卒中發(fā)病率比異卵雙胞胎高65%。有腦卒中家族史的人群發(fā)生缺血性腦卒中的危險(xiǎn)度比無(wú)家族史的人群高75%。最新證據(jù)來(lái)自易感基因的meta分析及全基因組分析研究,已經(jīng)篩選出與腦卒中相關(guān)的候選基因：MTHFR (methylenetetrahydrofolate reductase)、ApoE (apolipoprotein E)、PPARy (peroxisome proliferator-activatedreceptor)、PAI-1 (plasminogen Activator Inhibitor 1)、MMPs (matrix metallopeptidases、ACEI (angiotensin converting enzyme inhibitors)等。另外,mRNA (message RNA)攜帶遺傳信息,基因組分析也涉及到相關(guān)基因mRNA的檢測(cè)。mRNA的表達(dá)受到遺傳、環(huán)境、表觀遺傳學(xué)等多重因素的影響,因此檢測(cè)外周血相關(guān)基因mRNA能綜合考慮上述多重因素的影響。綜上所述,我們猜想相關(guān)基因mRNA能否更好的闡述高血壓腦血管病的發(fā)生發(fā)展的過(guò)程。高血壓與腦卒中關(guān)系密切,但是只有約30%的高血壓患者發(fā)生缺血性腦卒中或出血性腦卒中。既往的相關(guān)研究顯示：環(huán)境、基因等多重因素的差異導(dǎo)致發(fā)病率的差異。缺血性腦卒中的易感基因涉及：炎癥反應(yīng)、凝血／纖溶系統(tǒng)、腎素-血管緊張素系統(tǒng)、內(nèi)皮功能障礙等,然而出血性腦卒中的易感基因涉及：血管損傷和血管發(fā)育等。近年來(lái),越來(lái)越多的研究指出頸動(dòng)脈粥樣硬化是腦梗死的重要病因,而腦出血最重要的病因是高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化。因此從動(dòng)脈粥樣硬化、頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊出發(fā),可以解釋部分高血壓病人腦卒中的易感性。過(guò)去我們針對(duì)高血壓腦出血患者和高血壓無(wú)心腦血管并發(fā)癥患者進(jìn)行了miRNA (MicroRNA)基因芯片篩查,發(fā)現(xiàn)hsa-miR-29a-3p下調(diào)倍數(shù)最大,然后采用1miRNA靶基因分析軟件對(duì)hsa-miR-29a-3p進(jìn)行下游基因預(yù)測(cè),預(yù)測(cè)到103個(gè)靶基因。通過(guò)查閱文獻(xiàn),發(fā)現(xiàn)在預(yù)測(cè)的103個(gè)靶基因中,其中KLF4 (Kruppel-like factor 4)與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān),COL1A2參與Ⅰ型膠原蛋白合成,與動(dòng)脈血管壁的抗壓能力、完整性及可塑性有關(guān),影響血管彈性從而引起腦出血,因此我們選取KLF4和COL1A2對(duì)高血壓腦出血進(jìn)行下一步研究。另外炎癥與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān),我們選取炎癥基因:MMP9(Matrix metallopeptidase 9)和sCD40L(soluble CD40 ligand),對(duì)高血壓腦梗死進(jìn)行下一步研究。KLF4在動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中,KLF4參與到內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、巨噬細(xì)胞活化、血管平滑肌細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)換。KLF4能誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮合酶、血栓調(diào)節(jié)蛋白產(chǎn)生,從而起到抗炎、抗血栓作用。敲除KLF4的小鼠,TNF-α誘導(dǎo)的組織因子和黏附分子表達(dá)增加。另一方面,促炎因子IFN-γ(interferon-γ)、LPS (lipopolysaccharides)、TNF-α的過(guò)表達(dá)促進(jìn)巨噬細(xì)胞活化的過(guò)程中,KLF4能被誘導(dǎo)表達(dá)；而抑制炎癥因子TGF-β1 (transforming growth factor beta 1)過(guò)表達(dá)能抑制巨噬細(xì)胞活性,KLF4表達(dá)下調(diào),從而起到促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的作用。另外,KLF4是調(diào)節(jié)血管損傷有關(guān)的平滑肌細(xì)胞表型的開(kāi)關(guān)。當(dāng)血管受損時(shí),KLF4上調(diào),抑制平滑肌細(xì)胞的標(biāo)志蛋白表達(dá),促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞由收縮型向合成型轉(zhuǎn)變,其增殖遷移能力增強(qiáng),參與到動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中。敲除KLF4的小鼠,其斑塊中間壞死物質(zhì)減少、斑塊纖維帽增厚,從而增加了斑塊的穩(wěn)定性。COL1A2COL1A2是編碼Ⅰ型膠原α2鏈的基因。血管壁由Ⅰ型膠原蛋白和Ⅲ型膠原蛋白共同維持動(dòng)脈血管壁完整性、可塑性以及抗壓性。既往研究表明Ⅰ型膠原蛋白在保證顱內(nèi)血管壁的完整性及可塑性方面發(fā)揮更重要的作用。一般情況下,血管壁Ⅰ型膠原蛋白和Ⅲ型膠原蛋白同時(shí)表達(dá),血管壁的彈性通常與這兩種膠原蛋白的構(gòu)成比例有關(guān)。通常Ⅰ型膠原蛋白所占比例越高,血管壁的彈性越低,進(jìn)而引起血管破裂發(fā)生腦出血。MMP9MMP9屬于基質(zhì)金屬蛋白酶家族的一員,可由單核巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞在炎癥刺激下分泌,在細(xì)胞外基質(zhì)的代謝調(diào)節(jié)中起重要作用。體外實(shí)驗(yàn)證明MMP9可以高效降解Ⅳ型膠原,Ⅳ型膠原是動(dòng)脈粥樣斑塊基底膜和纖維帽的重要組成部分。MMP9可能通過(guò)破壞了斑塊表面的纖維帽的途徑,從而增加了斑塊的易脆性。Sluijter等人通過(guò)組織學(xué)分析發(fā)現(xiàn)人頸部易損斑塊組中MMP9活性和巨噬細(xì)胞數(shù)量均高于穩(wěn)定斑塊組。血漿MMP9水平也可作為反映頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊的一個(gè)指標(biāo)。Loftus等人對(duì)70例行頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)患者進(jìn)行血漿MMP9水平的檢測(cè)發(fā)現(xiàn),曾有過(guò)栓塞患者M(jìn)MP9明顯升高。sCD40LCD40L可由激活的T細(xì)胞、血小板、血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞分泌,參與動(dòng)脈粥樣硬化的早期、發(fā)展期、斑塊破裂期。CD40L主要有2種存在形式：膜結(jié)合型CD40L和可溶性CD40L (sCD40L),二者功能相似。sCD40L由膜結(jié)合型CD40L經(jīng)蛋白水解酶分解后脫落形成。血液中測(cè)定CD4L就是sCD40L。CD40L能誘導(dǎo)炎性細(xì)胞分泌趨化因子、細(xì)胞因子、粘附分子等,如血管細(xì)胞黏附分子-1、細(xì)胞間黏附分子-1、E選擇素、白介素-8、腫瘤壞死因子、干擾素等產(chǎn)生,這些因子參與到動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中。sCD40L可促使巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等分泌基質(zhì)金屬蛋白酶,降解基質(zhì)成分,使斑塊纖維帽變薄,斑塊易于破裂。鑒于以上理論及實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ),本研究將包括兩部分。第一部分：將對(duì)高血壓腦卒中患者進(jìn)行橫斷面研究,篩選出相關(guān)危險(xiǎn)因素；第二部分：根據(jù)第一部分的結(jié)果,我們從炎癥基因出發(fā),采用RT-PCR(real time-polymerase chain reaction PCR)法對(duì)高血壓腦卒中組和對(duì)照組的病人全血進(jìn)行炎癥基因相對(duì)表達(dá)量的檢測(cè),通過(guò)比較得出有差異性表達(dá)的基因。腦卒中危險(xiǎn)因素、特異性表達(dá)炎癥基因可能作為高血壓腦卒中高危人群篩選,同時(shí)也可以為后續(xù)的發(fā)病機(jī)制提供理論基礎(chǔ),也有助于我們理解高血壓腦卒中的發(fā)生、發(fā)展的病理機(jī)制。第1章高血壓腦卒中患者相關(guān)危險(xiǎn)因素分析目的：研究高血壓腦出血、高血壓腦梗死(主要是動(dòng)脈硬化相關(guān)性腦梗死)的危險(xiǎn)因素,篩選出與高血壓腦卒中相關(guān)的危險(xiǎn)因素。方法：2013年1月-2014年12月期間神經(jīng)內(nèi)科收治的有高血壓病史首次腦卒中患者(137例腦梗死和20例腦出血)和同期心內(nèi)科收治的高血壓無(wú)心腦血管疾病的患者(41例)。具體納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)高血壓腦出血組：有高血壓病史即在安靜、清醒的條件下,采用標(biāo)準(zhǔn)的測(cè)量方法,至少3次非同日血壓值達(dá)到或超過(guò)收縮壓140mmHg和(或)舒張壓90mmHg,首次發(fā)生腦出血的患者,發(fā)病在七天內(nèi),排除先天動(dòng)靜脈畸形、動(dòng)脈瘤、血管炎、外傷等其他原因引起的腦出血患者；(2)高血壓腦梗死組：有高血壓病史,首次發(fā)生腦梗死患者,發(fā)病在七天內(nèi),排除動(dòng)脈炎所致的腦梗死(包括感染性和非感染性)、有明確栓子來(lái)源的腦栓塞(包括房顫、感染性心內(nèi)膜炎、空氣等)及其他原因引起的腦梗死患者；(3)高血壓對(duì)照組：有高血壓病史,未發(fā)生過(guò)心腦血管意外。共同的排除標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤、嚴(yán)重心肝腎及血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、其他部位的急慢性炎癥。對(duì)入組的病人進(jìn)行以下資料的統(tǒng)計(jì)：年齡、性別、吸煙、飲酒、糖尿病史、是否服用降壓藥并將血壓嚴(yán)格控制在目標(biāo)范圍、降血脂藥、抗血小板藥、入院時(shí)舒張壓、收縮壓、血脂(膽固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白)、是否有左室肥大(心臟彩超)、頸動(dòng)脈斑塊形成、是否有頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊(頸動(dòng)脈彩超)。結(jié)果：1.規(guī)律服用降壓藥并將血壓嚴(yán)格控制目標(biāo)范圍在高血壓腦出血組(P--0.002)和高血壓腦梗死組的構(gòu)成比較低(P--0.015)。2.高血壓患者中,合并左室肥大其缺血性腦卒中發(fā)病率的風(fēng)險(xiǎn)增加了4.94倍(P=0.02)；合并頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊其缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加了2.33倍(P=0.017)。3.高血壓腦出血和高血壓患者對(duì)比,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的是年齡、入院時(shí)舒張壓。高血壓腦出血患者發(fā)病年齡相對(duì)較小、舒張壓較高,經(jīng)Logistics回歸分析后,年齡和舒張壓均與高血壓腦出血無(wú)關(guān)。結(jié)論：1.規(guī)律服用降壓藥并將血壓嚴(yán)格控制目標(biāo)范圍是高血壓腦出血和高血壓腦梗死的保護(hù)因素。2.動(dòng)脈粥樣硬化、頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊是高血壓缺血性腦卒中的重要發(fā)病原因。3.左室肥大是高血壓缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素。第2章動(dòng)脈粥樣硬化炎癥基因和COL1A2與高血壓腦卒中發(fā)生發(fā)展的分析目的：探索動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的炎癥基因和COL1A2是否與高血壓腦卒中相關(guān),進(jìn)而更好了解炎癥基因和COL1A2在高血壓腦卒中的發(fā)生、發(fā)展中可能所起作用。方法：1.2015年1月-2015年12月期間神經(jīng)內(nèi)科收治的有高血壓病史首次腦卒中患者(45例腦梗死和10例腦出血)和同期心內(nèi)科收治的高血壓無(wú)心腦血管疾病的患者(30例)。納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、采集資料參考第一部分。2.入組的病人于入院第二天抽取空腹外周血2ml,所有血標(biāo)本均于2小時(shí)以內(nèi)加入TRIzol試劑,然后進(jìn)行RNA提取。利用RT-PCR法對(duì)MMP9、KLF4、 sCD4L、COL1A2相對(duì)表達(dá)量進(jìn)行檢測(cè)。3.比較高血壓腦梗死、高血壓腦出血、高血壓對(duì)照組的MMP9 mRNA、KLF4 mRNA、sCD40L mRNA、COL1A2 mRNA相對(duì)表達(dá)量,篩選出有差異表達(dá)的基因,再探索差異性表達(dá)基因與頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊的相關(guān)性。結(jié)果：1.經(jīng)過(guò)Logistics回歸分析后,MMP9 mRNA與高血壓腦梗死(OR=1.82,P=0.019)和高血壓腦梗死(OR=1.9,P=0.048)相關(guān),KLF4 mRNA仍然與高血壓腦梗死相關(guān)(OR=1.64,P=0.024)。2.外周血循環(huán)KLF4 mRNA和MMP9 mRNA的表達(dá)量在頸動(dòng)脈斑塊形成組和無(wú)頸動(dòng)脈斑塊形成組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,外周血循環(huán)KLF4 mRNA和MMP9 mRNA的表達(dá)量在頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊組和頸動(dòng)脈穩(wěn)定斑塊組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：1.差異性表達(dá)的KLF4和MMP9可能作為高血壓缺血性腦卒中的分子生物標(biāo)志物：1.可能作為高血壓患者中缺血性腦卒中高危人群的篩查,即KLF4和MMP9參與腦梗死的發(fā)病機(jī)制中,但是由于動(dòng)脈粥樣硬化是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程,僅參考KLF4和MMP9不能很好的反映動(dòng)脈粥樣硬化,也就是KLF4和MMP9不能很好地反映頸動(dòng)脈斑塊形成、頸動(dòng)脈斑塊的不穩(wěn)定性,KLF4和MMP9可能通過(guò)其它途徑參與到腦梗死的病理生理過(guò)程中,即腦梗死后基因的應(yīng)激性上調(diào)。2. MMP9 mRNA在高血壓腦出血患者中表達(dá)上調(diào),可能參與到高血壓腦出血的發(fā)生發(fā)展中。3.外周血循環(huán)KLF4 mRNA和MMP9 mRNA與頸動(dòng)脈斑塊形成、頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊可能無(wú)關(guān)。
【關(guān)鍵詞】：高血壓腦出血 高血壓腦梗死 左室肥大 服用降壓藥 動(dòng)脈粥樣硬化 頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊 高血壓腦出血 高血壓腦梗死 MMP9 KLF4 COL1A2 sCD40L 頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R544.1;R743.3
【目錄】：

• 摘要3-10
• ABSTRACT10-19
• 第1章 緒論19-22
• 第2章 高血壓腦卒中相關(guān)危險(xiǎn)因素分析22-32
• 2.1 材料與方法22-25
• 2.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果25-27
• 2.3 討論27-32
• 第3章 動(dòng)脈粥樣硬化炎癥基因和COL1A2對(duì)高血壓腦卒中發(fā)生發(fā)展的分析32-52
• 3.1 材料與方法34-42
• 3.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果42-46
• 3.3 討論46-52
• 第4章 結(jié)論52-53
• 參考文獻(xiàn)53-59
• 英文縮寫詞59-60
• 在校期間發(fā)表論文情況60-61
• 獲獎(jiǎng)情況60-61
• 致謝61-63

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本文編號(hào)：877208