本文關(guān)鍵詞：基因多態(tài)性與腦血管支架置入術(shù)后氯吡格雷反應(yīng)性的關(guān)聯(lián)研究

  更多相關(guān)文章： 支架 氯吡格雷 血栓彈力圖 基因多態(tài)性 缺血性腦血管病 支架置入 氯毗格雷 基因多態(tài)性

【摘要】：腦血管支架置入術(shù)會(huì)因伴隨的血管壁損傷、斑塊破裂、血小板激活等因素,而增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。抗血小板治療能有效減少血栓形成及支架內(nèi)再狹窄的風(fēng)險(xiǎn),因而成為支架置入術(shù)患者的基礎(chǔ)治療。然而,研究發(fā)現(xiàn)不同個(gè)體對(duì)抗血小板藥物的反應(yīng)性存在較大差異。因此,抗血小板治療反應(yīng)低的患者實(shí)施支架置入術(shù)后存在血栓形成及缺血性事件風(fēng)險(xiǎn)增高的可能。氯吡格雷作為一種無(wú)活性的前體藥物,需經(jīng)多種藥物代謝酶作用,形成活性代謝產(chǎn)物,進(jìn)而抑制ADP與其受體結(jié)合,發(fā)揮抗血小板作用。年齡、藥物之間相互作用、合并基礎(chǔ)疾病以及參與代謝過(guò)程中的各種酶的基因多態(tài)性均可能影響氯吡格雷的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)作用。研究表明CYP2C19酶在氯吡格雷形成活性代謝產(chǎn)物過(guò)程中起著重要作用,CYP2C19*2基因多態(tài)性與該酶活性密切相關(guān)。在中國(guó)人群中CYP2C19*2等位基因頻率明顯高于其他人群,氯吡格雷治療后血小板高反應(yīng)性的發(fā)生率可能相應(yīng)增高。CYP2C19酶基因多態(tài)性?xún)H能部分解釋氯吡格雷反應(yīng)個(gè)體差異性,因此可能存在其他受體或關(guān)鍵酶的遺傳變異與之相關(guān),近期研究發(fā)現(xiàn)位于血小板內(nèi)皮聚集受體1內(nèi)含子區(qū)常見(jiàn)突變位點(diǎn)rs12041331影響血小板功能表型,而其是否與氯吡格雷療效的個(gè)體差異有關(guān)值得進(jìn)一步探討。目前,在腦血管支架置入術(shù)患者中,分析基因多態(tài)性與氯吡格雷反應(yīng)性的研究較少。本課題擬探討其關(guān)系以期為今后制定個(gè)體化抗血小板治療方案提供參考。第一章CYP2C19*2基因多態(tài)性與腦血管支架置入術(shù)后氯吡格雷反應(yīng)性的關(guān)聯(lián)研究目的：探討腦血管支架置入術(shù)患者CYP2C19*2位點(diǎn)基因多態(tài)性與氯吡格雷抗血小板作用的關(guān)系。方法：連續(xù)性納入2011年1月至2014年3月期間在南京軍區(qū)南京總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科行腦血管支架置入術(shù)的患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)年滿(mǎn)18周歲；(2)漢族；(3)確診為缺血性腦血管病,經(jīng)DSA證實(shí)為癥狀性頸動(dòng)脈、椎動(dòng)脈顱外段狹窄≥50%或無(wú)癥狀性狹窄≥70%的患者,癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄≥70%的患者；(4)患者至少有1個(gè)以上的動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素：高血壓、糖尿病、高血脂和吸煙史等。(5)術(shù)后遵醫(yī)囑雙聯(lián)抗血小板治療,即聯(lián)用氯吡格雷(75mg/d)和阿司匹林(100mg/d)至少6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非動(dòng)脈粥樣硬化性動(dòng)脈狹窄,如moyamoya病、動(dòng)脈炎、放療所致的動(dòng)脈狹窄、肌纖維發(fā)育不良和急性動(dòng)脈夾層等；(2)合并房顫、心臟瓣膜病、左心附壁血栓或6周內(nèi)左室心肌梗死等可能存在心源性卒中；(3)對(duì)阿司匹林或氯吡格雷過(guò)敏或不能耐受者、肝素禁忌癥者；(4)血小板計(jì)數(shù)100×109/L或450×109/L,凝血功能障礙或者具有出血傾向者；(5)嚴(yán)重肝腎功能不良或心功能Ⅲ級(jí)以上者；(6)服用質(zhì)子泵抑制劑、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、癲癇藥物及抗精神病藥物者。支架置入術(shù)由經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床介入醫(yī)生參考現(xiàn)行指南操作,置入支架均為金屬裸支架。術(shù)后患者規(guī)律服用阿司匹林和氯吡格雷維持劑量(阿司匹林100mg/d,氯吡格雷75mg/d)雙聯(lián)抗血小板治療6個(gè)月,之后改服氯吡格雷(75mg/d)。于患者腦血管支架置入術(shù)后6個(gè)月,應(yīng)用血栓彈力圖(TEG)檢測(cè)二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)的血小板抑制率(ADP抑制率),根據(jù)ADP抑制率評(píng)估氯吡格雷抗血小板作用,ADP抑制率30%定義為氯吡格雷治療后血小板高反應(yīng)性(HTPR)。采用改良的多重連接酶檢測(cè)反應(yīng)技術(shù)(iMLDR)測(cè)定入組患者CYP2C19*2位點(diǎn)的基因型,隨機(jī)抽取10%樣本進(jìn)行重復(fù)驗(yàn)證。正態(tài)性檢驗(yàn)方法采用K-S檢驗(yàn)法(Kolmogorov-Smirnov Test),符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以x±s表示,兩組間均數(shù)比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和率表示,組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。用χ2檢驗(yàn)比較單個(gè)基因型及組間基因頻率,以判斷基因型的哈迪-溫伯格遺傳平衡符合程度。所有數(shù)據(jù)通過(guò)SPSS21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析處理。P0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,均為雙側(cè)檢驗(yàn)。結(jié)果：本研究共入組患者145例,平均年齡為(64.2±8.9)歲,其中男性96例(66.2%),高血壓病95例(65.5%),糖尿病45例(31%),92例(63.4%)患者服用他汀類(lèi)藥物治療。HTPR與nHTPR兩組基線資料進(jìn)行比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CYP2C19*2最小等位基因頻率為32.8%。CYP2C19*1*1型69例,CYP2C19*1*2型57例,CYP2C 19*2*2型19例。CYP2C19*2位點(diǎn)基因型分布頻率,實(shí)際觀察值與預(yù)測(cè)值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),符合Hardy-Weinberg遺傳平衡定律,表明樣本的群體代表性良好。各基因型間血小板ADP受體抑制率比較：野生型、雜合突變型、純合突變型ADP受體抑制率為：(58.43±21.98)%,(47.79±22.93)%和(37.53±21.84)%。本研究HTPR發(fā)生率為26.9%(39例),野生型組17.4%(12/69),雜合突變型組29.8%(17/57),純合突變型組52.6%(10/19)。突變型組HTPR發(fā)生率較野生型組高,組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：35.5%vs.17.4%,P=0.014。納入危險(xiǎn)因素及基因型進(jìn)行Logistic回歸分析顯示CYP2C19*2基因型為HTPR的獨(dú)立預(yù)測(cè)危險(xiǎn)因素。結(jié)論：本研究中,HTPR發(fā)生率為26.9%,CYP2C19*2位點(diǎn)基因多態(tài)性與缺血性腦血管病支架置入術(shù)患者氯吡格雷抗血小板作用存在相關(guān)性。第二章PEAR1基因多態(tài)性與腦血管支架置入術(shù)后患者臨床預(yù)后的關(guān)聯(lián)研究目的：探討腦血管支架置入術(shù)患者PEAR1位點(diǎn)基因多態(tài)性與氯吡格雷反應(yīng)性及臨床預(yù)后的關(guān)系。方法：連續(xù)性納入2011年1月至2014年3月期間在南京軍區(qū)南京總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科行腦血管支架置入術(shù)的患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)年滿(mǎn)18周歲；(2)漢族；(3)確診為缺血性腦血管病,經(jīng)DSA證實(shí)為癥狀性頸動(dòng)脈、椎動(dòng)脈顱外段狹窄≥50%或無(wú)癥狀性狹窄≥70%的患者,癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄≥70%的患者;(4)患者至少有1個(gè)以上的動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素：高血壓、糖尿病、高血脂和吸煙史等。(5)術(shù)后遵醫(yī)囑雙聯(lián)抗血小板治療,即聯(lián)用氯吡格雷(75mg/d)和阿司匹林(100mg/d)至少6個(gè)月,之后改服氯吡格雷(75mg/d)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非動(dòng)脈粥樣硬化性動(dòng)脈狹窄,如moyamoya病、動(dòng)脈炎、放療所致的動(dòng)脈狹窄、肌纖維發(fā)育不良和急性動(dòng)脈夾層等。(2)合并房顫、心臟瓣膜病、左心附壁血栓或6周內(nèi)左室心肌梗死等可能存在心源性卒中。(3)對(duì)阿司匹林或氯吡格雷過(guò)敏或不能耐受者；(4)血小板計(jì)數(shù)100×109/L或450×109/L,凝血功能障礙或者具有出血傾向者；(5)嚴(yán)重肝腎功能不良或心功能Ⅲ級(jí)以上者；(6)服用質(zhì)子泵抑制劑、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、癲癇藥物及抗精神病藥物者。入選患者PTAS術(shù)前給予雙聯(lián)抗血小板治療；口服阿司匹林(100-300mg)及氯吡格雷(75mg-300mg) 24h以上或口服阿司匹林(100mg/d)及氯吡格雷(75mg/d)4天以上。所有患者由經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床介入醫(yī)生參考現(xiàn)行指南操作,置入支架均為金屬裸支架。于患者腦血管支架置入術(shù)后6個(gè)月,應(yīng)用血栓彈力圖(TEG)檢測(cè)二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)的血小板抑制率(ADP抑制率),根據(jù)ADP抑制率評(píng)估氯吡格雷抗血小板作用,ADP抑制率30%定義為氯吡格雷治療后血小板高反應(yīng)性(HTPR)。采用改良的多重連接酶檢測(cè)反應(yīng)技術(shù)(iMLDR)測(cè)定入組患者PEAR1rs12041331位點(diǎn)的基因型,隨機(jī)抽取10%樣本進(jìn)行重復(fù)驗(yàn)證。所有入選患者分別于術(shù)后30天、6個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月,由臨床隨訪人員通過(guò)電話、門(mén)診隨訪,詳細(xì)記錄患者PTAS術(shù)后臨床癥狀,是否存在腦梗死、TIA、心肌梗死、再入院等情況,并詳細(xì)記錄患者出院后氯吡格雷及其他藥物的服藥情況。隨訪的主要終點(diǎn)事件：復(fù)查腦動(dòng)脈數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography, DSA)發(fā)現(xiàn)支架內(nèi)再狹窄。次要終點(diǎn)事件：隨訪期間發(fā)生不良血管事件包括如血管性死亡、非致死性缺血性卒中及心梗。正態(tài)性檢驗(yàn)方法采用K-S檢驗(yàn)法(Kolmogorov-Smirnov Test),符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以x±s表示,兩組間均數(shù)比較用t檢驗(yàn)；組間比較采用單向方差分析；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和率表示,組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。用χ2檢驗(yàn)比較單個(gè)基因型及組間基因頻率,以判斷基因型的哈迪-溫伯格遺傳平衡符合程度。單變量Cox回歸模型計(jì)算OR值及95%風(fēng)險(xiǎn)比。多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型分析與臨床終點(diǎn)事件相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。所有數(shù)據(jù)通過(guò)SPSS21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析處理。P0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,均為雙側(cè)檢驗(yàn)。結(jié)果：rs12041331最小等位基因頻率為37.2%。GG型59例,GA型64例,AA型22例。Rs12041331位點(diǎn)基因型分布頻率,實(shí)際觀察值與預(yù)測(cè)值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),符合Hardy-Weinberg遺傳平衡定律。根據(jù)基因型分組基線資料比較：rs12041331位點(diǎn)與CYP2C19*2不同基因型之間臨床基線資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。根據(jù)rs12041331分組：AA組與(GA+GG)組兩組氯吡格雷治療后HTPR發(fā)生率為：4.5%vs.30.9%,P=0.01,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,兩組之間有差異。隨訪期間有19例(13.1%)患者出現(xiàn)支架內(nèi)再狹窄,單因素Cox分析：根據(jù)rs12041331分型,AA患者3例,GA+AA型患者16例,兩組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(HR=1.070,95%CI:0.311-3.678, P=0.915)。多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型結(jié)果顯示：CYP2C19*2等位基因攜帶者(HR=4.615,95%CI: 1.507-14.132, P=0.007)、糖尿病(HR=2.539,95%CI:1.010-6.383, P=0.048)、顱內(nèi)支架(HR=3.695,95%CI:1.473-9.267, P=0.005)為支架置入術(shù)患者發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的危險(xiǎn)因素。結(jié)論：本研究中,rs12041331G位點(diǎn)攜帶者較AA型患者ADP受體抑制率明顯降低,rs12041331多態(tài)性與HTPR的發(fā)生有關(guān)。CYP2C19*2等位基因攜帶者、糖尿病、顱內(nèi)支架為腦血管支架置入術(shù)后患者發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的危險(xiǎn)因素。
【關(guān)鍵詞】：支架 氯吡格雷 血栓彈力圖 基因多態(tài)性 缺血性腦血管病 支架置入 氯毗格雷 基因多態(tài)性
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R743
【目錄】：

• 摘要3-9
• ABSTRACT9-18
• 前言18-27
• 參考文獻(xiàn)22-27
• 第一章 CYP2C19~*2基因多態(tài)性與腦血管支架置入術(shù)后氯吡格雷反應(yīng)性的關(guān)聯(lián)研究27-47
• 1.1 引言27-28
• 1.2 研究對(duì)象和方法28-37
• 1.3 結(jié)果37-41
• 1.4 討論41-43
• 參考文獻(xiàn)43-47
• 第二章 PEAR1基因多態(tài)性與腦血管支架置入術(shù)后患者臨床預(yù)后的關(guān)聯(lián)研究47-64
• 2.1 引言47-48
• 2.2 研究對(duì)象和方法48-53
• 2.3 結(jié)果53-59
• 2.4 討論59-61
• 參考文獻(xiàn)61-64
• 綜述：氯吡格雷治療后血小板高反應(yīng)性的研究現(xiàn)狀64-76
• 參考文獻(xiàn)70-76
• 附錄英文縮略詞76-77
• 碩士在讀期間成果77-78
• 致謝78-79

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：845728