本文關(guān)鍵詞：基于腦電監(jiān)測大數(shù)據(jù)的單一癲癇病例精準(zhǔn)診療決策的理論研究

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【摘要】：癲癇是由腦部神經(jīng)元高度同步化異常放電所導(dǎo)致的臨床綜合征。癲癇發(fā)作時,臨床表現(xiàn)為感覺、運動、意識、精神、行為、自主神經(jīng)功能等方面的障礙,是一類嚴(yán)重危害人群健康,尤其是青少年群體的神經(jīng)系統(tǒng)疾病,已成為必須應(yīng)對的重大公共衛(wèi)生和臨床問題之一。目前,臨床上治療癲癇的方法主要包括內(nèi)科治療、外科治療等。在內(nèi)科治療上,臨床用藥中發(fā)現(xiàn),對同一類型的癲癇患者用同樣的藥物和同等的劑量,有些患者療效有效且安全,而另一些患者卻無效,甚至產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)；即,AEDS的療效和副作用存在著顯著的個體差異。在外科治療方面,目前采用的顱內(nèi)電極定位法不僅有創(chuàng)傷,且放電幅度最高的病灶并不一定是原發(fā)灶；因而,在癲癇的外科治療中,很多病例在切除病灶后仍會出現(xiàn)癲癇發(fā)作,從而嚴(yán)重阻礙了外科治療的推廣應(yīng)用。所以,對外科治療而言,其關(guān)鍵是準(zhǔn)確定位原發(fā)病灶位置。傳統(tǒng)癲癇內(nèi)科治療和外科治療的方法研究與評價體系,大多是基于隨機臨床試驗(RCT)。然而,RCT的研究對象是癲癇患者的群體,而在臨床實踐中,醫(yī)生所面對的對象則是個體病例。換言之,RCT代表了一種事物的普遍性(或平均效應(yīng)),但反映該普遍性的每一個癲癇病例又具有各自的特殊性。因此,許多RCT結(jié)果并不一定能完全直接用于癲癇診療的臨床實踐。這種僅通過比較平均水平就決定兩組療效差異的方法,完全忽略了病人對療效反應(yīng)的個體差異,因而基于RCT的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)難以推廣應(yīng)用到個性化治療。所以,研究適宜于癲癇治療個性化治療方法,擺脫RCT僅注重平均效應(yīng)的缺陷性,發(fā)展癲癇精準(zhǔn)的個性化診療方法已經(jīng)成為癲癇臨床診療的研究熱點。生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)時代的到來,促使臨床研究必須重新考慮理論方法體系,以適應(yīng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的研究需求。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念的提出,為發(fā)展科學(xué)、有效、精準(zhǔn)的個性化診療新方法提供了前所未有的機遇。然而,現(xiàn)行的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)設(shè)計理念和思路是基于大量病例的精準(zhǔn)分類,即,將海量病例分為具有相對同質(zhì)性的眾多亞組,然后針對同一亞組研究適宜于該亞組內(nèi)所有個體的“個性化”診療方法。因此,它是一種“相對個性化”理念,而非“絕對個性化”方法。事實上,絕對的個性化應(yīng)當(dāng)是完全實現(xiàn)“一人一方”而非“一組一方”的診療策略。也就是說,在絕對個性化的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究設(shè)計及統(tǒng)計分析中,必須擺脫基于頻率學(xué)派的傳統(tǒng)流行病學(xué)和生物統(tǒng)計學(xué)方法,摒棄由一組病例樣本的療效信息推論病例總體的療效信息的傳統(tǒng)統(tǒng)計推斷思維模式。取而代之的是,針對每個特定單一病例的特征,通過其個性化的臨床研究,獲得其精準(zhǔn)的絕對個性化診療方法。在單一病例的絕對個性化診療策略研究中,仍然存在研究設(shè)計和統(tǒng)計分析的理論問題。在研究設(shè)計上,仍分為實驗性研究和觀察性研究兩大類。目前,適合于單一病例的實驗性研究設(shè)計方法是單病例隨機對照試驗,簡稱為N-of-1試驗。而對單一病例絕對精準(zhǔn)診療策略的觀察性研究,目前仍缺乏有效的設(shè)計與統(tǒng)計分析方法,但分析流行病學(xué)研究中的病例-交叉設(shè)計卻為設(shè)計單一病例的觀察性研究提供了基本思路。為此,本研究擬參考病例-交叉設(shè)計的基本原理,利用腦電監(jiān)測的大數(shù)據(jù)信息,通過對某單一特定癲癇病例的動態(tài)長程腦電監(jiān)測數(shù)據(jù)的挖掘利用,探索單一癲癇病例精準(zhǔn)診療決策的設(shè)計與分析理論方法；并針對癲癇個性化手術(shù)治療中必須解決的“準(zhǔn)確定位原發(fā)病灶位置”的關(guān)鍵臨床問題,研究其適宜的單一病例外科個性化精準(zhǔn)診療策略的方法依據(jù)。在研究設(shè)計上,本研究參考病例-交叉設(shè)計的思路,在單一病例的長程多導(dǎo)聯(lián)動態(tài)腦電圖監(jiān)測進程中,分別交叉采集多時段的癲癇發(fā)作期和對照期(非發(fā)作期)的腦電信息,從而構(gòu)成具備一定樣本容量的單一病例的發(fā)作期與非發(fā)作期的對照腦電信息。在統(tǒng)計分析上,著眼于癲癇放電灶的顱內(nèi)定位問題,基于獨立分量分析(ICA)的理論方法,構(gòu)建了基于腦電監(jiān)測大數(shù)據(jù)的癲癇放電灶定位模型；該模型分別提取該癲癇病例的發(fā)作期以及與其對應(yīng)的未發(fā)作期腦電信息的獨立成分,通過比對發(fā)作期與未發(fā)作期的獨立成分找出導(dǎo)致癲癇發(fā)作的獨立腦電信號,進而依據(jù)導(dǎo)致癲癇發(fā)作獨立成分的解混系數(shù)(即對應(yīng)于頭顱不同位置上電極監(jiān)測信號對獨立分量的組合系數(shù))定位癲癇病灶位置。針對癲癇原發(fā)灶的精準(zhǔn)定位這一癲癇外科手術(shù)治療的關(guān)鍵問題,在上述癲癇放電灶定位模型的基礎(chǔ)上,進一步提出了基于格蘭杰因果模型的癲癇病灶連通性識別和原發(fā)灶定位的理論模型：該模型首先構(gòu)建不同電極監(jiān)測位置之間的腦電信息的自回歸分布滯后模型,進而通過格蘭杰因果關(guān)系檢驗方法分別確定發(fā)作期與未發(fā)作期各電極腦電信號之間的連通性和因果調(diào)控關(guān)系,經(jīng)對比分析確定可能的癲癇原發(fā)病灶位置及可能的放電調(diào)控路徑。主要結(jié)果：1.單一病例癲癇病灶的定位模型：基于獨立分量分析構(gòu)建了基于單一病例動態(tài)長城腦電監(jiān)測大數(shù)據(jù)的癲癇病灶定位模型,提出了癲癇放電信息獨立分量的盲源分離策略和方法,通過發(fā)作期與非發(fā)作期獨立分量的解混矩陣,實現(xiàn)了癲癇病灶的精準(zhǔn)定位。6個發(fā)作期與非發(fā)作期的實際數(shù)據(jù)分析顯示,病例W癲癇灶定位的位置多在左側(cè)的腦部區(qū)域F3、C3、P3等位置,為制定其癲癇外科手術(shù)方案提供了參考依據(jù)。2.單一病例癲癇放電連通性識別和原發(fā)灶定位的理論模型：構(gòu)建了單一病例發(fā)作期與非發(fā)作期的腦電信息自回歸分布滯后模型,在此基礎(chǔ)上提出了基于格蘭杰因果關(guān)系檢驗的單一癲癇病例異常放電連通性識別及原發(fā)病灶定位的理論模型。通過對6個發(fā)作期與非發(fā)作期的實際數(shù)據(jù)分析,發(fā)現(xiàn)病例W發(fā)作期各放電灶之間的連通性明顯強于非發(fā)作期；即在非發(fā)作期各腦電監(jiān)測位置之間的連通調(diào)控關(guān)系較少,而當(dāng)癲癇發(fā)作時,各電極之間的連通調(diào)控呈爆發(fā)式增長。6次癇性發(fā)作時期采樣分析中,第1、2、5次格蘭杰因果作用的指向多是由左側(cè)腦部導(dǎo)聯(lián)指向右側(cè)腦部導(dǎo)聯(lián),對格蘭杰因果關(guān)系檢驗的6次結(jié)果進行meta分析,發(fā)現(xiàn)當(dāng)癇性放電時導(dǎo)聯(lián)之間具有顯著性的因果作用數(shù)目較多,且作用方向多是由左側(cè)腦部導(dǎo)聯(lián)指向右側(cè)腦部導(dǎo)聯(lián)。由此可知,左側(cè)腦部區(qū)域可能是原發(fā)性癲癇灶所在的位置。主要結(jié)論：1.基于獨立分量分析構(gòu)建了基于單一病例動態(tài)長城腦電監(jiān)測大數(shù)據(jù)的癲癇病灶定位模型,提出了癲癇放電信息獨立分量的盲源分離策略和方法；闡明了單一病例(病例W)的癲癇灶定位的位置多在左側(cè)的腦部區(qū)域F3、C3、P3等位置。與通常的癲癇腦電數(shù)據(jù)研究多注重判斷癲癇的自動識別效果,忽略了對癲癇灶的定位相比,本研究對臨床的診療更具有參考價值。2.構(gòu)建了單一病例發(fā)作期與非發(fā)作期的腦電信息自回歸分布滯后模型,在此基礎(chǔ)上提出了基于格蘭杰因果關(guān)系檢驗的單一癲癇病例異常放電連通性識別及原發(fā)病灶定位的理論模型；單一病例(病例W)分析表明,所構(gòu)建的理論模型不僅能夠檢測腦電之間的連通性,還能根據(jù)連通性確定癲癇原發(fā)病灶。與現(xiàn)行使用的顱內(nèi)電極監(jiān)測法定位癲癇灶相比,有望大大降低對人體的損傷,實現(xiàn)癲癇外科的精準(zhǔn)個性化治療。
【關(guān)鍵詞】：精準(zhǔn)醫(yī)學(xué) 原發(fā)性癲癇灶定位 獨立分量分析 格蘭杰因果推斷
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R742.1
【目錄】：

• 中文摘要8-12
• 英文摘要12-17
• 符號說明17-18
• 前言18-24
• 資料與方法24-35
• 一、研究對象24
• 二、腦電信息采集及判讀24-26
• 2.1 腦電圖數(shù)據(jù)采集原理25-26
• 2.2 腦電信息判讀準(zhǔn)則26
• 三、研究設(shè)計及腦電信息挖掘方法26-34
• 3.1 研究設(shè)計26-27
• 3.2 腦電信息預(yù)處理27
• 3.3 對單一病例癲癇病灶的定位——獨立分量分析(ICA)27-31
• 3.4 對單一病例癲癇放電連通性的分析——格蘭杰因果關(guān)系檢驗31-34
• 四、分析工具34-35
• 結(jié)果35-74
• 一、單一病例癲癇病灶的定位——獨立分量分析(ICA)的結(jié)果35-48
• 1.1 獨立成分的提取35
• 1.2 第1次采樣的癲癇病灶定位35-37
• 1.3 第2次采樣的癲癇病灶定位37-39
• 1.4 第3次采樣的癲癇病灶定位39-41
• 1.5 第4次采樣的癲癇病灶定位41-43
• 1.6 第5次采樣的癲癇病灶定位43-45
• 1.7 第6次采樣的癲癇病灶定位45-47
• 1.8 癲癇病灶的定位結(jié)果47-48
• 二、對單一病例癲癇放電連通性的分析——格蘭杰因果關(guān)系檢驗的結(jié)果48-74
• 1.1 第1次采樣的癲癇放電連通性分析48-52
• 1.2 第2次采樣的癲癇放電連通性分析52-55
• 1.3 第3次采樣的癲癇放電連通性分析55-59
• 1.4 第4次采樣的癲癇放電連通性分析59-62
• 1.5 第5次采樣的癲癇放電連通性分析62-66
• 1.6 第6次采樣的癲癇放電連通性的分析66-69
• 1.7 meta合并后癲癇放電連通性69-74
• 討論74-78
• 一、癲癇診療決策的理論研究74-75
• 二、基于腦電監(jiān)測大數(shù)據(jù)的單一癲癇病例癲癇原發(fā)灶定位的優(yōu)越性75-76
• 三、基于腦電監(jiān)測大數(shù)據(jù)的單一癲癇病例癲癇原發(fā)灶定位的局限性76-78
• 結(jié)論78-79
• 創(chuàng)新與不足79-80
• 參考文獻80-82
• 致謝82-83
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文83-84
• 學(xué)位論文評閱及答辯情況表84

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