本文關(guān)鍵詞：銀杏內(nèi)酯B和白果內(nèi)酯對星形膠質(zhì)細(xì)胞清除α-突觸核蛋白作用的影響及機制

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【摘要】：帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是全球第二大老化相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病,其主要病理特征為腦內(nèi)黑質(zhì)致密部多巴胺(Dopamine,DA)能神經(jīng)元進(jìn)行性丟失,紋狀體DA含量顯著降低,同時伴有神經(jīng)元內(nèi)路易小體(Lewy body,LB)沉積及路易神經(jīng)突(Lewy neuritis)形成。α-突觸核蛋白(α-synuclein,α-syn)是一種主要表達(dá)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸前膜的可溶性蛋白,生理功能包括參與調(diào)節(jié)DA生物合成與釋放、調(diào)節(jié)突觸可塑性、參與脂質(zhì)代謝及發(fā)揮分子伴侶功能等。α-syn也是LB的主要結(jié)構(gòu)成分,它的異常積聚與PD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在PD進(jìn)程中,α-syn單體異常積聚形成聚集體,沉積于神經(jīng)元中發(fā)揮毒性作用,其中,A53T突變型α-syn更容易發(fā)生聚集。神經(jīng)元可釋放α-syn至胞外,被鄰近的神經(jīng)元或膠質(zhì)細(xì)胞攝取,引起α-syn在腦內(nèi)的傳播,并誘發(fā)炎癥、神經(jīng)元退行性變等一系列病理反應(yīng)。星形膠質(zhì)細(xì)胞是腦內(nèi)數(shù)量最多的細(xì)胞,對中樞神經(jīng)系統(tǒng)(Central nervous system,CNS)發(fā)育、神經(jīng)元營養(yǎng)、支持以及腦內(nèi)微環(huán)境的維持發(fā)揮重要作用。近年來,星形膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬與清除功能逐漸受到重視。在帕金森病中,從神經(jīng)元釋放的α-syn進(jìn)入突觸間隙,可被星形膠質(zhì)細(xì)胞吞噬并清除。因此,深入研究星形膠質(zhì)細(xì)胞對α-syn的清除作用及其機制,調(diào)節(jié)其清除α-syn的能力,減少異常激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞病理反應(yīng),有助于闡明PD的病理過程并探索基于星形膠質(zhì)細(xì)胞的PD治療新策略。銀杏內(nèi)酯B(Ginkgolide B,GB)和白果內(nèi)酯(Bilobalide,BB)是從銀杏葉中提取的萜類化合物,具有抗炎、抗氧化、DNA損傷修復(fù)等功能,主要用于缺血性腦卒中等腦血管疾病的治療。近年來,研究發(fā)現(xiàn)GB和BB對阿爾茨海默病和帕金森病等神經(jīng)退行性疾病具有神經(jīng)保護作用。深入研究闡明GB和BB對星形膠質(zhì)細(xì)胞清除α-syn功能的調(diào)節(jié)作用,將有利于進(jìn)一步深化對GB和BB神經(jīng)保護效應(yīng)的藥理作用新機制的認(rèn)識。本文第一部分工作首先構(gòu)建了野生型(Wide type,WT)和A53T突變型α-syn蛋白表達(dá)質(zhì)粒p ET-28b(+)-WT和p ET-28b(+)-A53T,對α-syn進(jìn)行蛋白表達(dá)與純化,進(jìn)一步利用單體制備α-syn聚集體,應(yīng)用SH-SY5Y細(xì)胞觀察其神經(jīng)毒性作用,并發(fā)現(xiàn)GB和BB改善α-syn聚集體誘導(dǎo)的神經(jīng)損傷,發(fā)揮直接的神經(jīng)保護作用。在此基礎(chǔ)上,第二部分工作培養(yǎng)小鼠中腦原代星形膠質(zhì)細(xì)胞,給予α-syn單體和聚集體刺激,發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞攝取并清除α-syn,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)GB和BB通過增強星形膠質(zhì)細(xì)胞自噬功能,促進(jìn)α-syn的清除,并改善α-syn刺激的星形膠質(zhì)細(xì)胞條件培養(yǎng)基引起的神經(jīng)損傷,發(fā)揮間接的神經(jīng)保護作用。本研究為將GB和BB發(fā)展成為PD等神經(jīng)退行性疾病的神經(jīng)保護劑累積了學(xué)術(shù)基礎(chǔ),為有效延緩PD的病理進(jìn)程提供新的策略和思路。第一部分α-syn單體和聚集體制備及其神經(jīng)毒性鑒定目的:制備WT和A53Tα-syn單體和聚集體,并鑒定其神經(jīng)毒性。方法:構(gòu)建WTα-syn和A53Tα-syn蛋白表達(dá)質(zhì)粒p ET-28b(+)-WT及p ET-28b(+)-A53T并鑒定。將質(zhì)粒轉(zhuǎn)入BL21(DE3)大腸桿菌,異丙基-β-D-硫代半乳糖苷(Isopropylβ-D-1-thiogalactopyranoside,IPTG)誘導(dǎo)蛋白表達(dá),通過煮沸、酸沉淀、硫酸銨沉淀方法進(jìn)行蛋白純化,SDS-PAGE電泳檢測蛋白純度,western blotting及MALDI蛋白質(zhì)質(zhì)譜分析進(jìn)行蛋白鑒定。α-syn單體(1 mg/ml)溶于PBS,37℃,250 rpm振搖14天,短暫超聲,制備WT/A53Tα-syn聚集體,通過western blotting、硫磺素T(Thioflavin T,Th T)結(jié)合實驗以及電鏡鑒定α-syn聚集體結(jié)構(gòu)。SH-SY5Y細(xì)胞給予不同濃度的α-syn單體和聚集體刺激,MTT實驗和LDH檢測觀察細(xì)胞損傷,流式細(xì)胞術(shù)及western blotting檢測細(xì)胞凋亡。SH-SY5Y細(xì)胞預(yù)孵育GB和BB 2h后給予MPP+(200μM)和WTα-syn聚集體(1μM)刺激24h,MTT實驗和LDH檢測觀察SH-SY5Y細(xì)胞活力,明場觀察細(xì)胞形態(tài),western blotting檢測細(xì)胞Bcl-2/Bax蛋白水平。結(jié)果:1)BLAST序列比對顯示,構(gòu)建的p ET-28b(+)-WT蛋白表達(dá)質(zhì)粒插入片段的堿基排列順序與人源性SNCA一致,p ET-28b(+)-A53T插入片段相對于SNCA的第157個堿基由G突變?yōu)锳;2)目的蛋白純度均大于90%,western blotting及MALDI蛋白質(zhì)質(zhì)譜分析鑒定純化獲得的蛋白是α-syn蛋白;3)western blotting結(jié)果顯示W(wǎng)T和A53Tα-syn蛋白聚集體在55~70 k D位置出現(xiàn)明顯的目標(biāo)條帶;WT和A53Tα-syn聚集體Th T結(jié)合力相對于單體顯著增加,A53Tα-syn較WTα-syn增加更明顯;電鏡下α-syn呈現(xiàn)聚集結(jié)構(gòu);4)WT和A53Tα-syn聚集體呈濃度依賴性引起SH-SY5Y細(xì)胞活力下降和LDH釋放增加;α-syn聚集體顯著增加SH-SY5Y的AnnexinⅤ/PI標(biāo)記陽性細(xì)胞數(shù),降低SH-SY5Y細(xì)胞Bcl2/Bax蛋白比例;5)GB和BB抑制MPP+及α-syn聚集體誘導(dǎo)的SH-SY5Y細(xì)胞活力下降和LDH釋放增加,抑制α-syn聚集體引起的SH-SY5Y細(xì)胞形態(tài)改變和Bcl2/Bax比值下降。結(jié)論:1.WTα-syn和A53Tα-syn單體和聚集體制備成功。2.WTα-syn和A53Tα-syn聚集體具有神經(jīng)毒性作用。3.GB和BB抑制α-syn誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡而發(fā)揮神經(jīng)保護作用。第二部分銀杏內(nèi)酯B和白果內(nèi)酯對星形膠質(zhì)細(xì)胞清除α-syn作用的影響目的:研究GB和BB對星形膠質(zhì)細(xì)胞清除α-syn作用的影響及機制。方法:培養(yǎng)小鼠原代中腦星形膠質(zhì)細(xì)胞,免疫熒光觀察GFAP陽性率。給予星形膠質(zhì)細(xì)胞α-syn單體和聚集體刺激不同時間,western blotting方法檢測細(xì)胞α-syn水平。FITC標(biāo)記WTα-syn聚集體,給予星形膠質(zhì)細(xì)胞刺激,觀察FITC與GFAP共標(biāo)。星形膠質(zhì)細(xì)胞給予WTα-syn單體和聚集體,孵育1h撤掉培養(yǎng)基,用DMEM洗兩遍后繼續(xù)正常培養(yǎng)不同時間,western blotting和細(xì)胞免疫熒光檢測胞內(nèi)α-syn含量。星形膠質(zhì)細(xì)胞給予α-syn單體或聚集體刺激1h,撤掉培養(yǎng)基,DMEM洗兩遍后加入含蛋白酶體抑制劑MG132或自噬抑制劑3MA的培養(yǎng)基繼續(xù)培養(yǎng)2h(單體)或24h(聚集體),western blotting和免疫熒光檢測細(xì)胞α-syn含量。星形膠質(zhì)細(xì)胞孵育溶酶體標(biāo)記物L(fēng)yso Tracker和FITC-WTα-syn聚集體1h,觀察Lyso Tracker與α-syn共定位。星形膠質(zhì)細(xì)胞預(yù)孵育GB和BB 2h,給予α-syn聚集體刺激24h,檢測胞內(nèi)或上清α-syn水平。星形膠質(zhì)細(xì)胞給予α-syn聚集體刺激1h,撤掉培養(yǎng)基,給予GB和BB以及MG132或3MA處理24h,western blotting檢測α-syn、cathepsin B與LC3Ⅱ/Ⅰ水平。星形膠質(zhì)細(xì)胞給予GB和BB處理不同時間,western blotting檢測自噬相關(guān)指標(biāo)。星形膠質(zhì)細(xì)胞預(yù)孵育GB和BB 24h,撤掉培養(yǎng)基,給予α-syn聚集體刺激24h,收集細(xì)胞上清,western blotting檢測上清中α-syn含量。SH-SY5Y給予星形膠質(zhì)細(xì)胞條件培養(yǎng)基刺激24h,MTT實驗觀察細(xì)胞活力,并檢測細(xì)胞LDH釋放。結(jié)果:1)Western blotting顯示星形膠質(zhì)細(xì)胞基礎(chǔ)狀態(tài)下不表達(dá)α-syn,給予α-syn單體和聚集體刺激后胞內(nèi)可檢測到α-syn,而上清中α-syn含量逐漸降低;2)星形膠質(zhì)細(xì)胞GFAP與FITC-WTα-syn聚集體共定位;3)Western blotting和免疫熒光顯示,撤掉外源性α-syn單體和聚集體后,星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)α-syn含量逐漸降低;4)蛋白酶體抑制劑MG132和自噬抑制劑3MA抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)α-syn含量的降低;5)星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的α-syn與溶酶體存在共定位;6)GB和BB進(jìn)一步降低星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)α-syn含量;7)給予MG132和3MA后,GB和BB降低α-syn的作用被部分取消;GB和BB降低星形膠質(zhì)細(xì)胞p62表達(dá),增加LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比例;8)GB和BB預(yù)處理的星形膠質(zhì)細(xì)胞條件培養(yǎng)基抑制α-syn聚集體刺激的條件培養(yǎng)基所誘導(dǎo)的SH-SY5Y細(xì)胞活力下降和LDH釋放。結(jié)論:1.星形膠質(zhì)細(xì)胞攝取α-syn單體和聚集體,并通過蛋白酶體系統(tǒng)和自噬溶酶體途徑清除α-syn。2.GB和BB增強星形膠質(zhì)細(xì)胞自噬,促進(jìn)α-syn清除。綜上所述,本文的主要創(chuàng)新之處在于:1.揭示GB和BB減輕α-syn聚集體所致神經(jīng)損傷研究發(fā)現(xiàn)GB和BB抑制α-syn誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,減輕α-syn聚集體引起的神經(jīng)損傷,為將GB和BB發(fā)展成為帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的神經(jīng)保護劑積累學(xué)術(shù)基礎(chǔ)。2.發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞通過蛋白酶體和自噬溶酶體途徑清除外源性α-syn研究發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞攝取外源性α-syn單體和聚集體,并通過蛋白酶體系統(tǒng)和自噬溶酶體途徑清除已攝取的α-syn。其中α-syn單體可迅速釋放至胞外,并快速被清除,α-syn聚集體清除則較緩慢。該結(jié)果為深入研究帕金森病進(jìn)程中星形膠質(zhì)細(xì)胞的功能提供實驗基礎(chǔ)。3.闡明GB和BB促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞對胞外α-syn聚集體的清除作用研究發(fā)現(xiàn)GB和BB增強星形膠質(zhì)細(xì)胞自噬水平,促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞對α-syn的清除作用,進(jìn)而減輕α-syn刺激的星形膠質(zhì)細(xì)胞條件培養(yǎng)基誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷,為進(jìn)一步研究GB和BB的神經(jīng)保護作用機制提供理論依據(jù)。
【關(guān)鍵詞】：α-突觸核蛋白 星形膠質(zhì)細(xì)胞 自噬 銀杏內(nèi)酯B 白果內(nèi)酯 神經(jīng)保護
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R742.5
【目錄】：

• 英文縮略詞表6-7
• 中文摘要7-12
• 英文摘要12-19
• 前言19-25
• 第一部分 α-syn單體和聚集體制備及其神經(jīng)毒性鑒定25-43
• 引言25-26
• 材料與方法26-33
• 結(jié)果33-40
• 討論40-42
• 結(jié)論42-43
• 第二部分 銀杏內(nèi)酯B和白果內(nèi)酯對星形膠質(zhì)細(xì)胞清除 α-syn作用的影響43-59
• 引言43-44
• 材料與方法44-47
• 結(jié)果47-56
• 討論56-58
• 結(jié)論58-59
• 結(jié)語59-62
• 參考文獻(xiàn)62-71
• 附錄 綜述71-86
• 參考文獻(xiàn)81-86
• 在讀期間發(fā)表的研究論文86-87
• 致謝87

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7 陳雅南;敲除星形膠質(zhì)細(xì)胞的dicer對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響[D];杭州師范大學(xué);2015年

8 馬輝;星形膠質(zhì)細(xì)胞上酸敏感離子通道1a在顳葉癲癇發(fā)生中的作用研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2015年

9 周亞蘭;IFN-γ介導(dǎo)T細(xì)胞參與炎性痛慢性化機制的研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2015年

10 鄧子輝;瘦素抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞縫隙連接蛋白-43表達(dá)改善腦缺血再灌注損傷的機制研究[D];中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院;2015年

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本文編號：749030