本文關(guān)鍵詞：靶向調(diào)節(jié)NLRP1炎癥小體介導(dǎo)的神經(jīng)元焦亡治療顳葉癲癇，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：背景:了解神經(jīng)元死亡的機(jī)制是與顳葉癲癇(temporal lobe epilepsy,TLE)相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的關(guān)鍵。近期的研究發(fā)現(xiàn)NLRP1的活化可以產(chǎn)生依賴于半胱天冬酶-1(caspase-1)的炎癥小體以驅(qū)動促炎性程序性的細(xì)胞死亡方式,稱之為“焦亡”。本研究旨在探討NLRP1炎癥小體對皮層神經(jīng)元焦亡的作用,及其在顳葉癲癇發(fā)生中的機(jī)制。方法:通過免疫印跡法、熒光共定位法比較TLE患者腦組織與尸體解剖正常腦組織神經(jīng)元中NLRP1表達(dá)情況的差異。采用杏仁核點(diǎn)燃技術(shù)制備成功的顳葉癲癇動物模型,然后隨機(jī)分為干擾組和對照組。干擾組于第三腦室通過微型滲透泵持續(xù)輸注NLRP1或Caspase-1 si RNA(0.11μl/h)以抑制腦內(nèi)NLRP1或Caspase-1的表達(dá);對照組輸注對照si RNA(0.11μ1/h)。通過視頻監(jiān)測大鼠癲癇發(fā)作的頻率及強(qiáng)度。通過免疫印跡法測定腦中Caspase-1活性水平、IL-1β表達(dá)水平的變化;并通過TUNEL染色和尼氏染色觀察大鼠海馬CA1區(qū)及CA3區(qū)病理學(xué)變化。結(jié)果:1、人腦標(biāo)本:與對照組相比,顳葉癲癇患者腦神經(jīng)元中NLRP1水平顯著升高。且Caspase-1水平活性也相應(yīng)升高。2、大鼠杏仁核點(diǎn)燃模型:給予NLRP1或Caspase-1 si RNA 6周能降低杏仁核點(diǎn)燃大鼠癲癇模型腦內(nèi)NLRP1或Caspase-1水平約50-60%。同時(shí),干擾組小鼠腦內(nèi)IL-1β水平明顯降低;神經(jīng)元胞漿中尼氏小體改變減輕、數(shù)量增多,神經(jīng)元TUNEL陽性細(xì)胞百分比減低。此外,視頻監(jiān)測顳葉癲癇大鼠癲癇發(fā)作的頻率及強(qiáng)度中,干擾組Racine分級IV/V級發(fā)作的數(shù)目及百分比較對照組明顯下降。結(jié)論:NLRP1炎癥小體信號通路在神經(jīng)元焦亡過程中發(fā)揮重要作用。靶向抑制腦內(nèi)NLRP1或Caspase-1表達(dá)可改善杏仁核點(diǎn)燃技術(shù)制備的顳葉癲癇大鼠模型的發(fā)作頻率及強(qiáng)度以及腦內(nèi)神經(jīng)元焦亡。NLRP1炎癥小體有可能成為抗癲癇藥物作用的潛在新靶點(diǎn)。
【關(guān)鍵詞】：NLRP1 焦亡 炎癥小體 顳葉癲癇
【學(xué)位授予單位】：青島大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R742.1
【目錄】：

• 摘要2-3
• Abstract3-5
• 引言5-7
• 第一章 研究對象和方法7-24
• 1.1 人體試驗(yàn)7-16
• 1.1.1 研究對象來源7-10
• 1.1.2 癲癇患者組的入選與排除標(biāo)準(zhǔn)10
• 1.1.3 對照組的入選與排除標(biāo)準(zhǔn)10-11
• 1.1.4 實(shí)驗(yàn)儀器與材料11-13
• 1.1.5 實(shí)驗(yàn)方法13-16
• 1.1.6 統(tǒng)計(jì)分析16
• 1.2 大鼠實(shí)驗(yàn)16-24
• 1.2.1 儀器與材料16-18
• 1.2.2 實(shí)驗(yàn)方法18-23
• 1.2.3 統(tǒng)計(jì)分析23-24
• 第二章 結(jié)果24-36
• 2.1 顳葉內(nèi)側(cè)癲癇患者腦內(nèi)NLRP1的變化24-26
• 2.2 靶向抑制NLRP1對TLE大鼠腦內(nèi)神經(jīng)元焦亡等病理的影響26-30
• 2.3 靶向抑制NLRP1對TLE大鼠癲癇發(fā)作頻率及強(qiáng)度的影響30-31
• 2.4 靶向抑制 Caspase-1 對 TLE 大鼠病理及行為學(xué)的影響31-36
• 第三章 討論36-39
• 結(jié)論39-40
• 參考文獻(xiàn)40-43
• 綜述43-50
• 參考文獻(xiàn)46-50
• 攻讀學(xué)位期間的研究成果50-53
• 附錄53-54
• 致謝54-55

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本文編號：442483