腦膠質瘤作為最難以治療的腫瘤之一,具有生長迅速,侵襲性強的特點,也是目前死亡率最高的腫瘤類型之一。當前常用的治療手段為手術切除腫瘤組織后再進行藥物治療,由于其位置的特殊性,為手術切除帶來了很大的限制,很難將腦膠質瘤腫瘤組織和腫瘤細胞完全切除,這也導致了腦膠質瘤的術后復發(fā)率居高不下。替莫唑胺（Temozolomide,TMZ）作為治療腦膠質瘤的一線用藥,能夠使腫瘤細胞的DNA分子發(fā)生烷基化而損傷,導致細胞死亡。然而,O6-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉移酶（O6-methylguanine-methyltrasferase,MGMT）能迅速將TMZ介導生成的O6-Me G中的甲基轉移至自身的活性半胱氨酸殘基上,修復TMZ所引起的DNA損傷使得腫瘤細胞能夠繼續(xù)存活,導致TMZ殺傷腫瘤細胞的作用大打折扣。有研究發(fā)現視網膜母細胞瘤結合蛋白4（RBBP4）可以通過調節(jié)MGMT和其他DNA修復蛋白的表達來影響腫瘤細胞對TMZ的敏感性,降低RBBP4蛋白的表達能夠提高TMZ對腫瘤細胞的殺傷作用�；诖�,本課題構建了一種由含氟含胍基的高分子聚合物制備的腦腫瘤靶向聚合物囊泡藥物載體,通過此載體遞送靶向RBBP4... 

【文章來源】：河南大學河南省

【文章頁數】：66 頁

【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

TMZ細胞毒性機制示意圖[33]

1緒論3損傷修復過程中調節(jié)染色質組裝。在與p300/CBP形成的復合物中，RBBP4通過組蛋白乙�；せ罨蜣D錄[43-51]。GasparJ.Kitange等人研究發(fā)現，RBBP4是TMZ敏感性的負調節(jié)劑，抑制該蛋白的表達會下調MGMT和參與同源重組（HR）的基因（包括RAD51），從而增強細胞對TMZ的敏感性（如圖1-2）[52]。RBBP4可能在MGMT和RAD51的轉錄激活中起作用，在這一過程中，RBBP4被募集到MGMT和RAD51啟動子中作為該復合物的一部分，以通過組蛋白修飾增強轉錄，包括組蛋白H3賴氨酸9的乙�；℉3K9Ac）。在GasparJ.Kitange的研究中，染色質免疫沉淀（ChIP）顯示T98GshNT細胞中的MGMT表達與MGMT啟動子區(qū)域內的高H3K9Ac水平相關，而T98GshRBBP4細胞中MGMT表達的抑制則伴隨著MGMT啟動子中H3K9Ac的丟失。在T98GshRBBP4細胞中觀察到的H3K9Ac缺失與MGMT啟動子區(qū)域內H3K9三甲基化（H3K9me3）標記的增加有關。T98GshNT和T98GshRBBP4細胞的基于H3K9Ac的ChIP測序（ChIP-seq）顯示了RAD51啟動子內的H3K9Ac與MGMT有著相似的變化。除了H3K9Ac和H3K9me3外，RBBP4的敲低還抑制了與MGMT啟動子區(qū)域內開放染色質相關的其他組蛋白。這些結果有力證明了RBBP4參與了MGMT和RAD51的表觀遺傳調控。圖1-2RBBP4通過調節(jié)多種DNA修復蛋白來控制膠質母細胞瘤中替莫唑胺的敏感性[52]。染色質結構的表觀遺傳調控是基因表達的重要調節(jié)劑，可以嚴重影響腫瘤生物學和對治療的反應。在許多類型的腫瘤中，表觀遺傳調節(jié)因子的突變或表達的改變通過其對基因表達的影響而直接參與了腫瘤的發(fā)生[53-55]，這激發(fā)了人們對開發(fā)這些調節(jié)劑的藥物

1緒論5就可以產生高效的基因沉默效果。在應用于癌癥的基因治療中，siRNA充當基因功能喪失策略，可以抑制幾乎所有目標蛋白的表達，而不論其在細胞中的定位如何，這與分別只與表面抗原反應的抗體或與只與酪氨酸激酶蛋白反應的酪氨酸激酶抑制劑有所不同[76]。而且，由于siRNA不是作用于DNA，不會導致基因組的改變，這使得siRNA在疾病治療的應用中具有較好的生物安全性。圖1-3RNA干擾機制示意圖[73]基于siRNA的作用機理和特異性沉默或下調基因表達的能力，它成為了一種具有極高價值的生物研究工具，在醫(yī)藥研究領域也已經開始引起了廣泛的興趣。在腦膠質瘤治療方面，siRNA也有著極大的潛力[77-81]。但是利用siRNA來治療腦膠質瘤還是存在著許多挑戰(zhàn)。裸露的siRNA對核酸酶敏感，在血液循環(huán)系統(tǒng)中能夠被核酸酶迅速降解，并且很容易被腎臟排泄，因此需要有效的策略來保護循環(huán)系統(tǒng)中的siRNA[82-84]。在將siRNA遞送至大腦這一過程中，血腦屏障（BBB）被認為是最難以逾越的[85]。這層腦毛細血管內皮細胞（BCEC）充當物理和運輸屏障，以嚴格調節(jié)物質進出神經系統(tǒng)。BCEC具有復雜的通路系統(tǒng)，選擇性的使物質跨越緊密連接（TJ）進行運輸，包括將選擇性物質（運輸液，離子，某些肽，營養(yǎng)物，蛋白質以及免疫細胞）輸送到神經系統(tǒng)的細胞外或者通過膜結合轉運蛋白以及囊泡形式

【參考文獻】：
期刊論文
[1]重組腺病毒介導的RbAp48基因表達對人宮頸癌細胞生長、增殖的影響[J]. 張雯,馮婷婷,鄭琳,王紅,盧翌,齊眉,于修平,唐偉,趙蔚明.  山東大學學報(醫(yī)學版). 2014(04)



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