腦膠質(zhì)瘤作為最難以治療的腫瘤之一,具有生長(zhǎng)迅速,侵襲性強(qiáng)的特點(diǎn),也是目前死亡率最高的腫瘤類型之一。當(dāng)前常用的治療手段為手術(shù)切除腫瘤組織后再進(jìn)行藥物治療,由于其位置的特殊性,為手術(shù)切除帶來(lái)了很大的限制,很難將腦膠質(zhì)瘤腫瘤組織和腫瘤細(xì)胞完全切除,這也導(dǎo)致了腦膠質(zhì)瘤的術(shù)后復(fù)發(fā)率居高不下。替莫唑胺（Temozolomide,TMZ）作為治療腦膠質(zhì)瘤的一線用藥,能夠使腫瘤細(xì)胞的DNA分子發(fā)生烷基化而損傷,導(dǎo)致細(xì)胞死亡。然而,O6-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（O6-methylguanine-methyltrasferase,MGMT）能迅速將TMZ介導(dǎo)生成的O6-Me G中的甲基轉(zhuǎn)移至自身的活性半胱氨酸殘基上,修復(fù)TMZ所引起的DNA損傷使得腫瘤細(xì)胞能夠繼續(xù)存活,導(dǎo)致TMZ殺傷腫瘤細(xì)胞的作用大打折扣。有研究發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤結(jié)合蛋白4（RBBP4）可以通過(guò)調(diào)節(jié)MGMT和其他DNA修復(fù)蛋白的表達(dá)來(lái)影響腫瘤細(xì)胞對(duì)TMZ的敏感性,降低RBBP4蛋白的表達(dá)能夠提高TMZ對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用�；诖�,本課題構(gòu)建了一種由含氟含胍基的高分子聚合物制備的腦腫瘤靶向聚合物囊泡藥物載體,通過(guò)此載體遞送靶向RBBP4... 

【文章來(lái)源】：河南大學(xué)河南省

【文章頁(yè)數(shù)】：66 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

TMZ細(xì)胞毒性機(jī)制示意圖[33]

1緒論3損傷修復(fù)過(guò)程中調(diào)節(jié)染色質(zhì)組裝。在與p300/CBP形成的復(fù)合物中，RBBP4通過(guò)組蛋白乙�；せ罨蜣D(zhuǎn)錄[43-51]。GasparJ.Kitange等人研究發(fā)現(xiàn)，RBBP4是TMZ敏感性的負(fù)調(diào)節(jié)劑，抑制該蛋白的表達(dá)會(huì)下調(diào)MGMT和參與同源重組（HR）的基因（包括RAD51），從而增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)TMZ的敏感性（如圖1-2）[52]。RBBP4可能在MGMT和RAD51的轉(zhuǎn)錄激活中起作用，在這一過(guò)程中，RBBP4被募集到MGMT和RAD51啟動(dòng)子中作為該復(fù)合物的一部分，以通過(guò)組蛋白修飾增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄，包括組蛋白H3賴氨酸9的乙�；℉3K9Ac）。在GasparJ.Kitange的研究中，染色質(zhì)免疫沉淀（ChIP）顯示T98GshNT細(xì)胞中的MGMT表達(dá)與MGMT啟動(dòng)子區(qū)域內(nèi)的高H3K9Ac水平相關(guān)，而T98GshRBBP4細(xì)胞中MGMT表達(dá)的抑制則伴隨著MGMT啟動(dòng)子中H3K9Ac的丟失。在T98GshRBBP4細(xì)胞中觀察到的H3K9Ac缺失與MGMT啟動(dòng)子區(qū)域內(nèi)H3K9三甲基化（H3K9me3）標(biāo)記的增加有關(guān)。T98GshNT和T98GshRBBP4細(xì)胞的基于H3K9Ac的ChIP測(cè)序（ChIP-seq）顯示了RAD51啟動(dòng)子內(nèi)的H3K9Ac與MGMT有著相似的變化。除了H3K9Ac和H3K9me3外，RBBP4的敲低還抑制了與MGMT啟動(dòng)子區(qū)域內(nèi)開(kāi)放染色質(zhì)相關(guān)的其他組蛋白。這些結(jié)果有力證明了RBBP4參與了MGMT和RAD51的表觀遺傳調(diào)控。圖1-2RBBP4通過(guò)調(diào)節(jié)多種DNA修復(fù)蛋白來(lái)控制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中替莫唑胺的敏感性[52]。染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的表觀遺傳調(diào)控是基因表達(dá)的重要調(diào)節(jié)劑，可以嚴(yán)重影響腫瘤生物學(xué)和對(duì)治療的反應(yīng)。在許多類型的腫瘤中，表觀遺傳調(diào)節(jié)因子的突變或表達(dá)的改變通過(guò)其對(duì)基因表達(dá)的影響而直接參與了腫瘤的發(fā)生[53-55]，這激發(fā)了人們對(duì)開(kāi)發(fā)這些調(diào)節(jié)劑的藥物

1緒論5就可以產(chǎn)生高效的基因沉默效果。在應(yīng)用于癌癥的基因治療中，siRNA充當(dāng)基因功能喪失策略，可以抑制幾乎所有目標(biāo)蛋白的表達(dá)，而不論其在細(xì)胞中的定位如何，這與分別只與表面抗原反應(yīng)的抗體或與只與酪氨酸激酶蛋白反應(yīng)的酪氨酸激酶抑制劑有所不同[76]。而且，由于siRNA不是作用于DNA，不會(huì)導(dǎo)致基因組的改變，這使得siRNA在疾病治療的應(yīng)用中具有較好的生物安全性。圖1-3RNA干擾機(jī)制示意圖[73]基于siRNA的作用機(jī)理和特異性沉默或下調(diào)基因表達(dá)的能力，它成為了一種具有極高價(jià)值的生物研究工具，在醫(yī)藥研究領(lǐng)域也已經(jīng)開(kāi)始引起了廣泛的興趣。在腦膠質(zhì)瘤治療方面，siRNA也有著極大的潛力[77-81]。但是利用siRNA來(lái)治療腦膠質(zhì)瘤還是存在著許多挑戰(zhàn)。裸露的siRNA對(duì)核酸酶敏感，在血液循環(huán)系統(tǒng)中能夠被核酸酶迅速降解，并且很容易被腎臟排泄，因此需要有效的策略來(lái)保護(hù)循環(huán)系統(tǒng)中的siRNA[82-84]。在將siRNA遞送至大腦這一過(guò)程中，血腦屏障（BBB）被認(rèn)為是最難以逾越的[85]。這層腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞（BCEC）充當(dāng)物理和運(yùn)輸屏障，以嚴(yán)格調(diào)節(jié)物質(zhì)進(jìn)出神經(jīng)系統(tǒng)。BCEC具有復(fù)雜的通路系統(tǒng)，選擇性的使物質(zhì)跨越緊密連接（TJ）進(jìn)行運(yùn)輸，包括將選擇性物質(zhì)（運(yùn)輸液，離子，某些肽，營(yíng)養(yǎng)物，蛋白質(zhì)以及免疫細(xì)胞）輸送到神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞外或者通過(guò)膜結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白以及囊泡形式

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]重組腺病毒介導(dǎo)的RbAp48基因表達(dá)對(duì)人宮頸癌細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖的影響[J]. 張?chǎng)?馮婷婷,鄭琳,王紅,盧翌,齊眉,于修平,唐偉,趙蔚明.  山東大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版). 2014(04)



本文編號(hào)：3613565