目的：人類顱腦及頭面部腫瘤在進行放射治療的同時難免會造成正常大腦組織及面部器官的輻射損傷。星形膠質(zhì)細胞是大腦組織的最主要組成部分，本實驗的目的在于研究Krüppel-like factor4（KLF4）在電離輻射致星形膠質(zhì)細胞DNA損傷及其修復中所起的作用及其相應的機制，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的放射治療及輻射防護提供新的思路和方法。KLF4在人體內(nèi)是一個在多種組織中廣泛表達的鋅指結構轉錄因子，作為KLF因子家族的一員，KLF4在細胞分化和細胞周期調(diào)節(jié)中扮演非常重要的角色。根據(jù)靶基因的不同，KLF4既可以激活又可以抑制轉錄作用。目前已知的KLF4在細胞損傷中的作用為： DNA損傷激活抑癌基因p53，繼而激活KLF4，KLF4通過激活或抑制下游基因如p21的表達顯示出如調(diào)節(jié)G1/S期和G2/M期周期過渡等多重效應。此外，在特定的細胞微環(huán)境情況下，KLF4既可以作為腫瘤抑制因子也可以作為癌基因。Shuhei Matsuoka等人的工作表明，很多蛋白在DNA受到損傷后既參與周期阻滯又逆向參與DNA損傷及其重組修復，那么在中樞神經(jīng)系統(tǒng)輻射損傷中KLF4既能調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細胞G1/S期和G2/M期周期過... 

【文章來源】：蘇州大學江蘇省 211工程院校

【文章頁數(shù)】：134 頁

【學位級別】：博士

【部分圖文】：

模式圖ShuheiMatsuoka等人的工作表明很多蛋白在DNA受到損傷后既參與周期阻滯又KLF4介導DNA損傷引起的p53細胞周期檢查點功能

圖 1. KLF4 蛋白結構圖。Klf4 基因位于染色體 9q31,總長 6.3 kb。有 5 個外顯子，cDNA 總長 2639bp。開放讀碼框編碼 470 個氨基酸，具有好幾個功能結構域，如轉錄激活結構域(AD), 轉錄抑制結構域 (ID), 鋅指蛋白 DNA 結合結構域, 核定位信號(NLS) 和 PEST 序列。藍色顯示的為幾個腫瘤細胞中已經(jīng)鑒定的突變位點。KLF4 在多種細胞功能中具有抑制性作用，包括蛋白質(zhì)和膽固醇的合成、轉錄，細胞生長和 DNA 修復。這與其抗增殖的作用一致。KLF4 同時誘導細胞周期蛋白依賴的激酶抑制蛋白p21Cip1/WAF1和p57Kip2及抑制Cyclin D1、Cyclin D2、CyclinE 和 Cyclin B1 的表達[4]，是 G1/S 期和 G2/M 期調(diào)定點所需的重要因子。最終，KLF4 抑制 p53 的表達，并可能在決定細胞是否凋亡和細胞周期停止中有重要作用。

圖 1. KLF4 蛋白結構圖。Klf4 基因位于染色體 9q31,總長 6.3 kb。有 5 個外顯子，cDNA 總長 2639bp。開放讀碼框編碼 470 個氨基酸，具有好幾個功能結構域，如轉錄激活結構域(AD), 轉錄抑制結構域 (ID), 鋅指蛋白 DNA 結合結構域, 核定位信號(NLS) 和 PEST 序列。藍色顯示的為幾個腫瘤細胞中已經(jīng)鑒定的突變位點。KLF4 在多種細胞功能中具有抑制性作用，包括蛋白質(zhì)和膽固醇的合成、轉錄，細胞生長和 DNA 修復。這與其抗增殖的作用一致。KLF4 同時誘導細胞周期蛋白依賴的激酶抑制蛋白p21Cip1/WAF1和p57Kip2及抑制Cyclin D1、Cyclin D2、CyclinE 和 Cyclin B1 的表達[4]，是 G1/S 期和 G2/M 期調(diào)定點所需的重要因子。最終，KLF4 抑制 p53 的表達，并可能在決定細胞是否凋亡和細胞周期停止中有重要作用。


本文編號：3581100