本文關(guān)鍵詞：腦血流低灌注所致腦白質(zhì)損傷在帕金森病認(rèn)知障礙中的作用及機(jī)制研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：帕金森病(Parkinson's disease, PD)是一種好發(fā)于中老年人群中的神經(jīng)系統(tǒng)變性病,其運(yùn)動(dòng)癥狀包括：運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)步態(tài)障礙,非運(yùn)動(dòng)癥狀包括：認(rèn)知障礙、睡眠障礙、精神障礙、自主神經(jīng)功能障礙,目前除運(yùn)動(dòng)障礙癥狀影響患者日常生活能力外,非運(yùn)動(dòng)癥狀也給患者及其家庭帶來(lái)極大困擾,尤以非運(yùn)動(dòng)癥狀中的認(rèn)知功能障礙較為明顯。帕金森病認(rèn)知障礙包括帕金森病輕度認(rèn)知障礙(PD-MCI)和帕金森病癡呆(PDD)PD早期可出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙,'D-MCI發(fā)病率約占20%-50%,目前認(rèn)為PD-MCI是發(fā)展為PD伴癡呆的過(guò)渡期,可增加PD患者的死亡率并加重家庭的負(fù)擔(dān)。PD早期即可出現(xiàn)認(rèn)知功能受損,主要表現(xiàn)在執(zhí)行功能、記憶、視空間、注意力等方面。D-MCI越來(lái)越受到重視,2012年國(guó)際運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)又重新定義了PD-MCI的定義。為了早期發(fā)現(xiàn)PD患者認(rèn)知功能的改變,多個(gè)研究運(yùn)用影像學(xué)工具探討腦實(shí)質(zhì)的變化與PD認(rèn)知功能障礙的關(guān)系。本課題組早期通過(guò)彌散張量成像(Difusion Tensor Imaging, DTI)技術(shù)利用磁共振擴(kuò)散敏感梯度對(duì)腦組織內(nèi)水分子的擴(kuò)散進(jìn)行量化,定量分析腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的變化,發(fā)現(xiàn)PDD和PD-MCI患者比認(rèn)知功能正�；颊咦髠�(cè)額葉、右側(cè)顳葉及雙側(cè)前扣帶回各向異性(Fractional Anisotmpy, FA)值有下降,且PDD患者在左側(cè)前扣帶回和胼胝體FA值下降更明顯。同時(shí)本課題組進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)PD-MCI的發(fā)生與特征性局部腦白質(zhì)纖維完整性異常相關(guān),部位主要包括、頂上小葉、楔前葉、枕中回,楔葉及顳中回等腦白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)的完整性受損。基于以上研究我們認(rèn)為腦白質(zhì)纖維完整性與PD患者認(rèn)知功能相關(guān),且是加速PD認(rèn)知功能障礙的重要原因。腦白質(zhì)疏松是腦白質(zhì)纖維改變的一種表現(xiàn)形式,是Hachinski在1987年提出的影像學(xué)術(shù)語(yǔ),在磁共振T1加權(quán)成等或低信號(hào),T2加權(quán)及液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(FLAIR)成高信號(hào),主要用來(lái)描述腦室周、皮質(zhì)下、半卵圓區(qū)腦白質(zhì)片狀或斑點(diǎn)狀改變。目前公認(rèn)腦白質(zhì)疏松與正常老年人和阿爾茨海默癥患者認(rèn)知功能下降有關(guān),尤其是側(cè)腦腦室腦白質(zhì)疏松,疏松的程度與認(rèn)知功降呈正相關(guān)。進(jìn)而有研究也發(fā)現(xiàn)PD患者認(rèn)知功能下降與前額葉、頂葉、枕葉白質(zhì)疏松有關(guān),特別是腦深部白質(zhì)疏松,其中以額葉、頂葉最為顯著。然而在認(rèn)知功能障礙中,記憶損害往往是人們較早注意的癥狀。那么腦白質(zhì)疏松與PD患者記憶下降是否有關(guān)呢?值得注意的是,PD患者主訴記憶下降給PD患者的生活帶來(lái)極大困擾。有研究認(rèn)為記憶損害占PD患者的13%,視空間障礙占11%,注意力和執(zhí)行功能障礙占10%,記憶損害占比重較大。Petersen按照記憶是否受損規(guī)定PD-MCI患者亞分型：?jiǎn)雾?xiàng)記憶受損型(aMCI-SD, amnestic single-domain MCI);單項(xiàng)非記憶受損型(naMCI-SD, nonamnestic single-domain MCI);多項(xiàng)記憶受損型(aMCI-MD, amnestic multiple-domain MCI);多項(xiàng)非記憶受損型(naMCI-MD, nonamnestic multiple-domain MCI)。Apostolova研究為單項(xiàng)記憶損害型PD患者有左側(cè)枕角變大的趨勢(shì),而側(cè)腦室的增大與側(cè)腦室旁白質(zhì)疏松相關(guān)。Lee等研究認(rèn)為,額葉、頂葉、枕葉和側(cè)腦室旁腦白質(zhì)疏松與PD患者的即時(shí)記憶和延遲記憶下降相關(guān)。腦白質(zhì)疏松常出現(xiàn)在側(cè)腦室旁,并且側(cè)腦室旁白質(zhì)是由胼胝體、基底節(jié)區(qū)等復(fù)雜的環(huán)路系統(tǒng)組成,這些環(huán)路與記憶、情感等認(rèn)知功能障礙有關(guān),因此側(cè)腦室旁腦白質(zhì)疏松可造成內(nèi)側(cè)邊緣環(huán)路、基底外側(cè)邊緣環(huán)路、防御環(huán)路等纖維中斷,最終導(dǎo)至記憶損害。因此我們要對(duì)PD-MCI患者的亞分型進(jìn)一步研究是有必要的。腦白質(zhì)疏松是因缺血、低灌注、血腦屏障破壞等造成的腦白質(zhì)損害,而側(cè)腦室旁白質(zhì)多由終末動(dòng)脈供血,缺乏側(cè)枝循環(huán),往往是動(dòng)脈的分界區(qū)(分水嶺區(qū)),分水嶺區(qū)是遠(yuǎn)端灌注區(qū),當(dāng)腦血流量中度下降時(shí),腦室旁白質(zhì)可能產(chǎn)生嚴(yán)重缺血,導(dǎo)致白質(zhì)損傷。腦白質(zhì)疏松是一種慢性腦血流低灌注的病理過(guò)程,但是腦白質(zhì)纖維的改變有可能會(huì)在腦血流低灌注的早期出現(xiàn)。因此,本研究結(jié)合動(dòng)物實(shí)驗(yàn),探討腦白質(zhì)纖維的改變與PD認(rèn)知功能障礙的關(guān)系。首先構(gòu)建PD鼠模型,運(yùn)用小鼠行為學(xué)實(shí)驗(yàn)(水迷宮、曠場(chǎng)試驗(yàn)、爬桿實(shí)驗(yàn))篩選出認(rèn)知功能障礙小鼠,通過(guò)對(duì)PD認(rèn)知功能障礙小鼠雙側(cè)頸動(dòng)脈縮窄,最終構(gòu)建PD認(rèn)知功能障礙合并腦血流低灌注鼠模型,近而通過(guò)免疫組織學(xué)觀察早期腦血流低灌注和晚期腦血流低灌注對(duì)模型鼠腦白質(zhì)纖維改變的影響及腦白質(zhì)纖維的改變與認(rèn)知功能的關(guān)系。腦白質(zhì)疏松是一個(gè)慢性腦血流低灌注的病理過(guò)程,當(dāng)腦白質(zhì)疏松出現(xiàn)并有認(rèn)知功能障礙時(shí),腦白質(zhì)纖維的改變已經(jīng)到了不可逆轉(zhuǎn)的程度。DTI等功能影像學(xué)工具可以早期觀察腦白質(zhì)纖維的完整性,但是并不能阻止腦白質(zhì)纖維改變的進(jìn)程及其對(duì)PD患者認(rèn)知功能的影響。因此應(yīng)從分子水平上研究腦白質(zhì)纖維的改變對(duì)PD患者認(rèn)知功能的影響。目前有研究認(rèn)為腦白質(zhì)損害與腦脊液中一些生物標(biāo)記蛋白有關(guān),如金屬基質(zhì)蛋白酶(MMPs)、堿性髓鞘蛋白(MBP)、神經(jīng)細(xì)絲蛋白輕鏈。一項(xiàng)LADIS研究認(rèn)為小血管病癡呆的患者的注意力和執(zhí)行功能與腦脊液中金屬基質(zhì)蛋白酶和腦白質(zhì)纖維的改變有關(guān),其中金屬基質(zhì)蛋白酶9(MMP9)與腦白質(zhì)改變的進(jìn)展有關(guān),金屬基質(zhì)蛋白酶3(MMP3)與腦回萎縮有關(guān)。MMPs家族一般與軸突蛋白變性有關(guān),如：MBP、神經(jīng)細(xì)絲蛋白輕鏈,其中MMP3又稱為間質(zhì)溶解素,目前發(fā)現(xiàn)它可以降解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的降解、參與血腦屏障的破壞及新生血管的再生。活化的MMP3還可以激活MMP9。研究發(fā)現(xiàn),在PD患者中MMP3在膠質(zhì)細(xì)胞激活、T淋巴細(xì)胞滲透、血腦屏障受損和血管的病變中發(fā)揮了重要作用。除此之外,MMP3還與軸突的生長(zhǎng)、膠質(zhì)細(xì)胞的遷移和學(xué)習(xí)記憶的突觸重塑有關(guān)。金屬基質(zhì)蛋白酶的激活往往與膠質(zhì)細(xì)胞的激活有關(guān),少突膠質(zhì)前體細(xì)胞(OPCs)是一種具有分化功能的膠質(zhì)干細(xì)胞,他可以增殖分化成少突膠質(zhì)細(xì)胞,而少突膠質(zhì)細(xì)胞又是髓鞘的重要組成部分,因此OPCs的活化、增殖與分化與腦白質(zhì)纖維髓鞘有重要聯(lián)系。正常情況下OPCs存在于前腦腦室下區(qū)、后腦和脊髓的腹側(cè)區(qū),處于相對(duì)靜狀態(tài),數(shù)量也相對(duì)穩(wěn)定。當(dāng)腦白質(zhì)纖維脫髓鞘時(shí),OPCs被激活,體積增大,出現(xiàn)粘蛋白NG2陽(yáng)性細(xì)胞標(biāo)志,并進(jìn)行增殖。2012年,JiHaeSeo等發(fā)現(xiàn)在大腦低血流灌注鼠模型中,腦白質(zhì)損傷區(qū)域少突膠質(zhì)前體細(xì)胞(OPCs)表達(dá)MMP9增多,引起血腦屏障損害,導(dǎo)致白質(zhì)纖維脫髓鞘,而引起認(rèn)知功能的下降。有研究還認(rèn)為OPCs對(duì)于受損腦白質(zhì)纖維不僅有修復(fù)作用,還有很強(qiáng)的損害性,腦白質(zhì)受損后,OPCs大量激活,產(chǎn)生大量MMPs,MMPs可增加血腦屏障滲透率,引起腦白質(zhì)水腫,導(dǎo)致腦白質(zhì)脫髓鞘,從而引起認(rèn)知功能下降。本研究通過(guò)免疫組織觀察OPCs.MMP3和MMP9 在PD認(rèn)知功能障礙鼠腦血流低灌注3天(早期)、腦血流低灌注28天(晚期)腦白質(zhì)纖維中的分布。同時(shí),運(yùn)用Western bloting觀察OPCs的特異蛋白(NG2)MMP3、MMP9在腦白質(zhì)纖維中的表達(dá),并結(jié)合血清中MMP3、MP9檢測(cè),觀察早期低灌注和晚期低灌注OPCs增殖遷移、MMP3和MP9的表達(dá)對(duì)腦白質(zhì)纖維改變和認(rèn)知功能的影響。本研究包括以下主要內(nèi)容：1.腦白質(zhì)疏松在記憶損害型PD-MCI患者中的研究。2.少突膠質(zhì)前體細(xì)胞(OPCs)及相關(guān)金屬基質(zhì)蛋白酶(MMP3和MMP9)在帕金森認(rèn)知功能障礙腦血流低灌注鼠模型中的研究。第一章腦白質(zhì)疏松在記憶損害型帕金森病輕度認(rèn)知障礙患者中的研究目的：探討腦白質(zhì)疏松在記憶損害型PD輕度認(rèn)知功能障礙患者中的影響。方法：根據(jù)神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)結(jié)果,將PD患者102例分別分為記憶力受損組30例、非記憶力受損組35例和認(rèn)知正常組37例,同時(shí)。運(yùn)用Scheltens視覺(jué)評(píng)定量表評(píng)估腦白質(zhì)疏松程度,比較3組側(cè)腦室旁(側(cè)腦室額角高信號(hào)+腦室旁線狀高信號(hào)+側(cè)腦室枕角高信號(hào))、腦深部白質(zhì)(額葉高信號(hào)+顳葉高信號(hào)+頂葉高信號(hào)+枕葉高信號(hào))、基底節(jié)區(qū)、小腦幕下區(qū)腦白質(zhì)疏松程度差異。結(jié)果：3組額葉、頂葉、枕葉、顳葉等腦深部白質(zhì)及枕葉帽狀、側(cè)腦室線狀、基底節(jié)、幕下高信號(hào)比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。記憶受損組額葉帽狀高信號(hào)、側(cè)腦室旁白質(zhì)高信號(hào)較認(rèn)知正常組和非記憶受損組明顯增高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。記憶受損組受教育年限較認(rèn)知正常組和非記憶受損組明顯降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。結(jié)論：側(cè)腦室旁腦白質(zhì)疏松,尤其側(cè)腦室額角腦白質(zhì)疏松可能會(huì)導(dǎo)致PD-MCI患者的記憶受損；教育程度可能是帕金森病輕度認(rèn)知障礙患者的一個(gè)認(rèn)知儲(chǔ)備。第二章 少突膠質(zhì)前體細(xì)胞(OPCs)及金屬基質(zhì)蛋白酶(MMP3、MMP9)表達(dá)在帕金森病認(rèn)知功能障礙患者中的研究目的：構(gòu)建PD合并腦血流低灌注小鼠模型,觀察少突膠質(zhì)前體細(xì)胞在早期低灌注和晚期低灌注組中的增殖、MMP3和MMP9的表達(dá)及腦白質(zhì)纖維的改變,揭示腦血流低灌注對(duì)于PD鼠腦白質(zhì)纖維改變的影響及腦白質(zhì)纖維的改變與認(rèn)知功能改變的關(guān)系。方法：構(gòu)建PD鼠模型,通過(guò)小鼠行為學(xué)檢測(cè)篩選PD鼠認(rèn)知障礙模型。再縮窄小鼠雙側(cè)頸動(dòng)脈,最終為PD鼠認(rèn)知障礙合并腦血流低灌注模型。根據(jù)PD鼠縮窄雙側(cè)頸動(dòng)脈時(shí)間,分為早期低灌注(3天組)和晚期低灌注(28天組)。最后早期低灌注分組：正常組(control組)8只、生理鹽水組(sham組)9只、PD認(rèn)知正常組(PD-CN組)6只、D-MCI組(PD-MCI組)6只、單純低灌注組(BCCAs組)6只、PD合并腦血流低灌注組(PD-CN+BCCAs組)6只、PD-MCI合并腦血流低灌注組(PD-MCI+BCCAs組)6只。晚期低灌注小鼠分組：正常組(control組)10只、生理鹽水組(sham組)9只、PD認(rèn)知正常組(PD-CN組)9只、PD-MCI組(PD-MCI組)10只、單純低灌注組(BCCAs組)8只、PD合并腦血流低灌注組(PD-CN+BCCAs組)8只、PD-MCI合并腦血流低灌注組(PD-MCI+BCCAs組)8只。處理各實(shí)驗(yàn)組,免疫熒光和Western-bloting蛋白半定量(WB)觀察OPCs在胼胝體區(qū)的分布；LBF染色觀察腦白質(zhì)纖維變化；免疫組織化學(xué)方法和WB觀察MMP3、MMP9在腦白質(zhì)纖維中的分布和表達(dá)；ELISA檢測(cè)小鼠外周血MMP3和MMP9。結(jié)果：(1)PD認(rèn)知障礙合并腦血流低灌注模型構(gòu)建成功。(2) PD-MCI+B組和PD-MCI組NG2蛋白免疫熒光強(qiáng)度強(qiáng)于PD-CN+B組和PD-CN組,并隨著腦血流低灌注時(shí)間的延長(zhǎng)免疫熒光強(qiáng)度較大。胼胝體區(qū)NG2蛋白灰度分析示：PD-MCI+B組NG2表達(dá)高于PD-CN+B組：隨著腦血流低灌注時(shí)間的延長(zhǎng)免疫熒光強(qiáng)度較大。(3)PD-MCI+B組和PD-MCI組比PD-CN+B組和PD-CN組胼胝體區(qū)腦白質(zhì)纖維出現(xiàn)較多空泡,或者出現(xiàn)斷裂比,隨著腦血流低灌注時(shí)間的延長(zhǎng),腦白質(zhì)纖維改變?cè)街亍?4)PD-MCI+B組和PD-MCI組MMP3和MMP9表達(dá)比PD-CN+B組和PD-CN組明顯,并隨著腦血流低灌注時(shí)間的延長(zhǎng)表達(dá)增多。胼胝體MMP3和MMP9的分布也有類似之處,但是28天PD-MCI+B組和PD-CN+B組差異不大。(5)慢性腦血流低灌注(28天組)較急性腦血流低灌注(3天組),OPCS增殖明顯,通過(guò)免疫熒光與免疫組化發(fā)現(xiàn)OPCs增殖和MMP3、MMP9表達(dá)在PD-MCI+B組和PD-MCI組分別比PD-CN+B組和PD-CN組明顯。OPCs增殖和AMMP3、MMP9表達(dá)呈正相關(guān)。結(jié)論：1.首次構(gòu)建PD認(rèn)知障礙合并腦血流低灌注模型。2.OPCs增殖可能會(huì)影響PD鼠認(rèn)知功能的下降。3.腦血流低灌注引起的腦白質(zhì)纖維改變與PD認(rèn)知障礙有關(guān),并且低灌注時(shí)間越長(zhǎng)腦白質(zhì)纖維改變?cè)絿?yán)重。4.腦血流低灌注引起的MMP3和MMP9表達(dá)會(huì)導(dǎo)致PD鼠認(rèn)知功能下降,可能是因?yàn)镸MP3和MMP9表達(dá)導(dǎo)致腦白質(zhì)纖維改變,從而引起PD小鼠認(rèn)知功能的下降。5.腦血流低灌注可以激活OPCs,OPCs增殖并產(chǎn)生MMP3,引起多巴胺能神經(jīng)元凋亡和血腦屏障破壞、纖維脫髓鞘一系列反應(yīng),參與PD和PD認(rèn)知障礙的發(fā)病過(guò)程。
【關(guān)鍵詞】：帕金森病輕度認(rèn)知障礙 腦白質(zhì)疏松 記憶損害 帕金森病認(rèn)知障礙 腦血流低灌注 腦白質(zhì)纖維 少突膠質(zhì)前體細(xì)胞 金屬基質(zhì)蛋白酶
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R742.5
【目錄】：

• 摘要3-9
• ABSTRACT9-19
• 前言19-23
• 第一章 腦白質(zhì)疏松在記憶損害型帕金森病輕度認(rèn)知障礙患者中的研究23-30
• 1. 研究對(duì)象與方法24-26
• 2. 結(jié)果26-28
• 3. 討論28-29
• 4. 結(jié)論29-30
• 第二章 少突膠質(zhì)前體細(xì)胞及金屬基質(zhì)蛋白酶在帕金森病認(rèn)知功能障礙患者中的研究30-69
• 1. 材料與方法32-33
• 2. 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與分組33-35
• 3. 方法35-36
• 4. 標(biāo)本的收集與處理36-42
• 5. 結(jié)果42-61
• 6. 討論61-67
• 7. 結(jié)論67
• 8. 全文小結(jié)67-69
• 參考文獻(xiàn)69-77
• 中英文對(duì)照縮略詞表77-78
• 攻讀學(xué)位期間成果78-79
• 致謝79-80

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：344466