背景:腦膠質(zhì)瘤（glioma）是一種非常常見的神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)腫瘤,其生物學(xué)特點為惡性程度較高,預(yù)后極差,手術(shù)治療后復(fù)發(fā)率高,對化學(xué)治療具有很強(qiáng)的耐藥性。膠質(zhì)瘤對替莫唑胺耐藥與其失去控制并惡性增長直接相關(guān)。近年研究顯示,替莫唑胺可通過激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信號通路并且抑制雷帕霉素靶蛋白（mTOR）促使膠質(zhì)瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡;但臨床使用濃度的替莫唑胺會引起內(nèi)源性蛋白激酶B（Akt）活化,可視為膠質(zhì)瘤細(xì)胞發(fā)生耐藥及逃避替莫唑胺殺傷的一種保護(hù)性機(jī)制。新城疫病毒（NDV）為單負(fù)鏈RNA病毒,副粘病毒科,會導(dǎo)致禽類宿主呼吸系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病,在國內(nèi)被列為禽類I類傳染病。研究表明NDV的某些毒株會感染惡性腫瘤并對人體安全,NDV在感染細(xì)胞后短暫激活A(yù)kt后（10分鐘）對內(nèi)源性Akt具有強(qiáng)烈抑制作用。本研究前,未檢索到NDV能否與TMZ聯(lián)合應(yīng)用,并提高腫瘤對TMZ敏感性,減少耐藥產(chǎn)生等相關(guān)報道。目的:本研究的目的是觀察NDV是否可以提高TMZ藥效并減少耐藥產(chǎn)生,起到對膠質(zhì)瘤的輔助治療作用,并探討這些影響的分子機(jī)制。結(jié)果:（1）NDV抑制了Wister大鼠的體重增長,但未造成明顯的器官損傷。（... 

【文章來源】：吉林大學(xué)吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：94 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

從組織學(xué)到彌漫性膠質(zhì)瘤的綜合組織學(xué)和分子診斷[11]

圖 1.2 替莫唑胺的作用機(jī)制及耐藥機(jī)制[22]Figure 1.2 Mechanism of Temozolomide and Temozolomide resistance.1.1.3 腦膠質(zhì)瘤對 TMZ 耐藥性的產(chǎn)生機(jī)制盡管 TMZ 是腦膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)化療用藥，但是對 TMZ 具有抗性的腦膠質(zhì)瘤難以預(yù)防腫瘤的進(jìn)展，亦不能控制腫瘤的復(fù)發(fā)[23-28]。對于 TMZ 耐藥性的產(chǎn)生，原因并不是單一的，主要因素包括 DNA 損傷后修復(fù)系統(tǒng)的結(jié)果，如MGMT，錯配修復(fù)（MMR）和堿基切除修復(fù)（BER）；自噬及膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的作用；膠質(zhì)瘤細(xì)胞 AKT 通路的持續(xù)激活。闡明 TMZ 的耐藥機(jī)制，對于提高藥物療效以及個體化治療方案的建立起到至關(guān)重要的作用[24,29-31]。1.1.3.1 DNA 修復(fù)機(jī)制O6-甲基鳥嘌呤-DNA 甲基轉(zhuǎn)移：盡管 TMZ 誘導(dǎo)的 DNA 甲基化發(fā)生在 N

第 1 章 緒論不同基因組譜的許多異源 GSC 表型組成[48]。腫瘤微環(huán)境還可以調(diào)節(jié) GSC表型變化并且可以產(chǎn)生不同類型的 GBM 細(xì)胞系。相反，分化的 GBM 細(xì)胞可以通過腫瘤微環(huán)境重新編程并重新獲得干細(xì)胞能力。缺氧條件通過 GSCs 中的缺氧誘導(dǎo)因子 1-α（HIF-1α）促進(jìn)干活和增強(qiáng) MGMT 上調(diào)[49]。基于 GSC 理論的化療耐藥性可能是重要的復(fù)發(fā)性 GBM 的標(biāo)志。


本文編號：3442512