本文關(guān)鍵詞：不同替莫唑胺用藥規(guī)律對膠質(zhì)瘤患者遠(yuǎn)期生存的影響:系統(tǒng)綜述和meta分析，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：研究背景：幾十年來惡性膠質(zhì)瘤一直以放射治療結(jié)合諸如亞硝基脲,甲基芐肼等烷化劑的綜合治療為主。但是作為顱內(nèi)最普遍的惡性腫瘤,即使在當(dāng)今高精度顱內(nèi)手術(shù)、放療等技術(shù)已日益完善成熟的情況下,膠質(zhì)瘤患者遠(yuǎn)期生存情況并不理想。替莫唑胺是一種新興口服DNA烷化劑,可以通過血腦屏障,在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)持續(xù)保持有效劑量。同時(shí),大量臨床實(shí)驗(yàn)已證實(shí)替莫唑胺能有效提高膠質(zhì)瘤患者的總生存期(overall survival OS)。最初替莫唑胺被批準(zhǔn)用于高級別膠質(zhì)瘤中的治療用藥規(guī)范為150-200mg/m2/day,持續(xù)5天,每28天為一周期(即標(biāo)準(zhǔn)的5天用藥法,standard 5-day regimen)。該臨床給藥方案是基于Stevens于20世紀(jì)80年代開展的臨床預(yù)試驗(yàn)關(guān)于藥物劑量濃度時(shí)間依賴規(guī)律結(jié)得出的,Newland及其同事對該替莫唑胺用藥方案開展了Ⅰ期臨床試驗(yàn)。但是隨后,Brock等開展的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明,75 mg/m2/day的每日持續(xù)用藥方案同樣效果顯著,且可被大部分膠質(zhì)瘤患者耐受。該研究將替莫唑胺替代用藥方案的臨床療效研究帶入了嶄新的時(shí)期。同許多其他的烷化劑效應(yīng)相同,替莫唑胺主要通過在鳥嘌呤的O-6和N-7位置的甲基化作用干擾DNA合成從而對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺傷效果。實(shí)驗(yàn)表明,替莫唑胺引發(fā)的甲基化效應(yīng),只有9%發(fā)生在鳥嘌呤O-6位置,導(dǎo)致DNA錯(cuò)配的發(fā)生,最終誘導(dǎo)了腫瘤細(xì)胞的凋亡。而大約有70%的甲基化發(fā)生在鳥嘌呤N-7位置及腺嘌呤N3位置,該類甲基化事件極易被細(xì)胞通過堿基切除修復(fù)通路消除,從而抵消掉替莫唑胺的毒性作用。綜上,鳥嘌呤O-6甲基化的水平以及堿基切除修復(fù)通路兩者共同影響著替莫唑胺對腫瘤細(xì)胞殺傷的有效性。而細(xì)胞內(nèi)對該類甲基損傷的修復(fù)作用主要是通過06鳥嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(O 6-methylguanine DNA methyltransferase -MGMT)來實(shí)現(xiàn)的,因此細(xì)胞內(nèi)MGMT的水平直接影響著替莫唑胺的細(xì)胞毒性作用。細(xì)胞內(nèi)MGMT表達(dá)水平主要受到MGMT基因啟動(dòng)子中CpG島的甲基化程度的調(diào)節(jié),MGMT基因啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化將抑制MGMT基因的表達(dá),降低細(xì)胞內(nèi)MGMT蛋白水平。目前已有文獻(xiàn)證實(shí)MGMT基因啟動(dòng)子甲基化水平同臨床烷化劑收益程度相關(guān),尤其是替莫唑胺。而在臨床實(shí)驗(yàn)方面,也已證實(shí)放療加替莫唑胺同步治療可以明顯提高新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的遠(yuǎn)期生存率。該Ⅲ期臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)由歐洲癌癥治療研究組織(EORTC)及加拿大國家癌癥研究所(NCIC)共同開展,對比了單獨(dú)放療(60Gy)同放療聯(lián)合替莫唑胺同步治療(75 mg/m2/day 6 weeks)外加6個(gè)周期的5天標(biāo)準(zhǔn)治療兩種治療方案。結(jié)果表明,放療聯(lián)合替莫唑胺組患者中位生存時(shí)間(14.6個(gè)月)明顯長于單獨(dú)放療組(12.1個(gè)月,p0.01)。更重要的是,實(shí)驗(yàn)同時(shí)驗(yàn)證了MGMT基因表觀遺傳學(xué)沉默導(dǎo)致的低水平MGMT同替莫唑胺療效性成正相關(guān)。在MGMT修復(fù)DNA甲基化損傷的過程中,轉(zhuǎn)移酶將目標(biāo)靶位上的甲基轉(zhuǎn)移到自己的半胱氨酸活性位點(diǎn),從而修復(fù)被甲基化的目標(biāo)基因。但是在這個(gè)過程中,獲得甲基的MGMT同樣失去活性,不能再繼續(xù)發(fā)揮甲基轉(zhuǎn)移作用。鑒于細(xì)胞合成MGMT的能力是有限的,那么是否可以基于以上理論通過耗竭體內(nèi)有限的MGMT,來增強(qiáng)替莫唑胺療效以及抑制機(jī)體的耐藥性呢?結(jié)合以上理論的假設(shè),已有多種替莫唑胺臨床給藥方案的不同臨床實(shí)驗(yàn)正在開展,以驗(yàn)證是否可以通過提高替莫唑胺的每周期累積用藥濃度,亦或是增加每周期用藥時(shí)間,來維持腫瘤細(xì)胞內(nèi)替莫唑胺的有效濃度,以消耗腫瘤的MGMT水平,抑制機(jī)體耐藥性、提高替莫唑胺療效,給患者帶來更理想的遠(yuǎn)期療效。Tolcher等開展的實(shí)驗(yàn)研究表明,累積周期劑量為2100mg/m2的7d on/7d off用藥方案以及21don/28d給藥規(guī)律均可以有效降低外周血中單核細(xì)胞的MGMT水平。這為通過調(diào)整用藥規(guī)律分布以提高替莫唑胺療效并抑制機(jī)體耐藥性提供了臨床依據(jù)。但MGMT在腫瘤組織中消耗及恢復(fù)的動(dòng)力學(xué)原理并不明確,有研究表明,外周血中單核細(xì)胞內(nèi)MGMT水平并不能代表腫瘤細(xì)胞內(nèi)的MGMT含量,這就需要更多的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證并確定,是否改變用藥規(guī)律,諸如提高單周期累計(jì)劑量,提高單周期替莫唑胺暴露時(shí)長,從遠(yuǎn)期生存方面可以為膠質(zhì)瘤患者帶來真正的臨床獲益。就目前現(xiàn)存同類研究文獻(xiàn)資料包含的隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)樣本結(jié)果來看,對該假設(shè)尚存在諸多爭議和質(zhì)疑。因此,本文采用meta分析方法,綜合分析了目前多種替莫唑胺給藥方案,以總生存時(shí)間(overall survival OS)以及無進(jìn)展生存時(shí)間(progress-free survival PFS)為主要對比結(jié)果,通過匯總相對危險(xiǎn)系數(shù),比對了增加周期累積劑量及傳統(tǒng)5-d標(biāo)準(zhǔn)用藥方案在提高患者遠(yuǎn)期生存方面的優(yōu)劣性,為膠質(zhì)瘤患者提高遠(yuǎn)期生存獲益提供了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。目的整理收集現(xiàn)已發(fā)表的國外關(guān)于不同替莫唑胺給藥方案的臨床試驗(yàn)文獻(xiàn),通過Meta分析匯總數(shù)據(jù),比較提高周期累計(jì)用藥劑量及延長周期替莫唑胺暴露時(shí)間方案同傳統(tǒng)5-day標(biāo)準(zhǔn)治療方案等在膠質(zhì)瘤患者遠(yuǎn)期生存指數(shù)方面影響的不同。為臨床膠質(zhì)瘤患者替莫唑胺用藥提供可信的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。材料和方法：本文完全按照Cochrane handbook相關(guān)生存期數(shù)據(jù)比較方法進(jìn)行綜合Meta分析,并嚴(yán)格按照相關(guān)規(guī)范進(jìn)行報(bào)告。我們對包含PubMed, Science Direct以及The Cochrane library數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了系統(tǒng)全面的檢索工作,按照入選標(biāo)準(zhǔn)：1.為保證數(shù)據(jù)可信度,減少發(fā)表偏倚,我們納入的文獻(xiàn)只包含規(guī)范的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)(RCT),文獻(xiàn)語言限定為英文；2.文獻(xiàn)涉及病例包含病理檢查確診為惡性膠質(zhì)瘤的全部患者；3.放射治療后的全部替莫唑胺不同用藥方案將被納入分析結(jié)果中。排除標(biāo)準(zhǔn)：1.所有不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究內(nèi)容將被排除,只有單臂臨床分組的臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)只統(tǒng)計(jì)歸納相關(guān)數(shù)據(jù),并未涉及HR值的匯集計(jì)算；2.沒有提供諸如病人總數(shù),中位生存時(shí)間,總生存率等必要信息的文獻(xiàn)；3.低文獻(xiàn)質(zhì)量,嚴(yán)重偏倚,或病例數(shù)嚴(yán)重偏少的文獻(xiàn)。文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)由2名評價(jià)員單獨(dú)進(jìn)行,遇有分歧時(shí)討論解決。所有偏倚分析均按照Cochrane手冊相關(guān)分析指南運(yùn)用Revman v5.3軟件完成。相對危險(xiǎn)比(Hazard ratios HRs)被用來匯總分析包含OS、PFS在內(nèi)的遠(yuǎn)期生存參數(shù),當(dāng)HR1表示單周期高累積劑量組優(yōu)于普通5d標(biāo)準(zhǔn)用藥方案。如果文獻(xiàn)內(nèi)HR并未給出,將依照Kaplan-Meier生存曲線分析方法計(jì)算HR以進(jìn)行Meta分析匯總。進(jìn)行安全性分析時(shí),相對危險(xiǎn)比率(Risk ratio RR)被用于匯總分析比較不同用藥規(guī)律下各種并發(fā)癥概率的高低。當(dāng)存在異質(zhì)性的情況下,將使用隨機(jī)效應(yīng)模型,如果不存在異質(zhì)性時(shí),可以采用固定效應(yīng)模型來匯總相對危險(xiǎn)比等。本文完全按照美國國家癌癥研究所的不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC)對替莫唑胺治療毒副作用的定義與分級。結(jié)果：通過系統(tǒng)規(guī)范的文獻(xiàn)搜索,回顧分析了10篇單臂臨床試驗(yàn)的替莫唑胺用藥方案,同時(shí)納入3篇大樣本雙臂隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)(共1141例)進(jìn)行匯總分析,提取數(shù)據(jù)利用總生存時(shí)間及無進(jìn)展生存期作為主要評定結(jié)果,分析驗(yàn)證了單周期提高累積劑量是否可以提高膠質(zhì)瘤患者的遠(yuǎn)期生存獲益。1.納入文獻(xiàn)特征：根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn),我們共回顧分析了23篇關(guān)于不同替莫唑胺用藥規(guī)律的單臂臨床實(shí)驗(yàn),以及3篇大樣本隨機(jī)對照雙臂臨床試驗(yàn)。在分析和總結(jié)既往替莫唑胺給藥方案的同時(shí),對Clarke et、Brada et以及Gilbert et三篇雙臂實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了數(shù)據(jù)匯總,Clarke臨床實(shí)驗(yàn)中,普通累積劑量組(NCD)的給藥方案為是50mg/m2 1-28 days(累積劑量1400 mg/m2),單周期高累積劑量組(HCD)用藥規(guī)律為150 mg/m2 1-7 and 15-21 days (累積劑量2100 mg/m2)。而在Brada以及Gilbert兩個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)中,NCD組用藥方案為200 mg/m21-5 days(累積劑量1000mg/m2), HCD組用藥方案為21天用藥方案[100 mg/m21-21 days (2100 mg/m2)]盡管進(jìn)行匯總分析的三篇文獻(xiàn)并非完全按照雙盲法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),但是在對于OS及PFS參數(shù)的相關(guān)偏倚分析中,并不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重影響。并且納入的隨機(jī)對照試驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)組及對照組在諸如性別,年齡,個(gè)體狀態(tài)等方面分布平衡。2. Meta納入分析結(jié)果2.1 OS總生存時(shí)間經(jīng)匯總按照倒方差法計(jì)算得到,三篇文獻(xiàn)并不存在異質(zhì)性(x2=3.14,P=0.21,12=36%),直接應(yīng)用固定效應(yīng)模型計(jì)算得到匯總HR數(shù)據(jù)(1141 total patients; HR 1.07,95% CI 0.94-1.22, P=0.31)。從森林圖及結(jié)果來看,并沒有明確統(tǒng)計(jì)學(xué)證據(jù)表明增加單周期累積計(jì)量可以提高膠質(zhì)瘤患者的總生存期。但是通過分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn),三個(gè)大樣本隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)中,往往短期內(nèi)能獲得替莫唑胺高峰值濃度的給藥方案(7日或短于7天連續(xù)每日劑量≥150 mg/m2的用藥方案)可以帶來更理想的遠(yuǎn)期臨床獲益。為了驗(yàn)證該假設(shè),我們重新計(jì)算了Clarke組低峰值劑量比高峰值劑量方案的危險(xiǎn)系數(shù),重新匯總得到一組新的HR數(shù)據(jù)[HR=1.10 95% CI of 0.96-1.25(P=0.17)]。但我們未得到的確切的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果,以證實(shí)提高替莫唑胺短期用藥峰值的給藥方案具有更大的臨床療效。2.2 PFS無病進(jìn)展生存期兩篇文獻(xiàn)提供了關(guān)于PFS的臨床數(shù)據(jù)供我們進(jìn)行匯總分析。由于存在異質(zhì)性,我們采用了隨機(jī)效應(yīng)模型匯總HR值,得到結(jié)果(總計(jì)1056病例數(shù),HR=1.08,95%CI0.69-1.69,P=0.31),低累積劑量組同高累積劑量組之間在無病進(jìn)展生存期方面并不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。2.3毒副作用關(guān)于副作用的數(shù)據(jù)直接從3篇RCT文獻(xiàn)中獲得,分析表明諸如貧血、白細(xì)胞減少癥等化療藥物相關(guān)血液毒副作用是替莫唑胺主要毒副作用。我們匯總?cè)猂CT中各毒副作用數(shù)據(jù)得到以下結(jié)論,除淋巴細(xì)胞減少癥之外(RR 1.53, 95%CI [0.81,2.89], P=0.009),高累積劑量組同普通累及劑量組并不存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。其他諸如疲勞,嘔吐等非血液相關(guān)毒副作用同樣不存在明確差異。結(jié)合匯總數(shù)據(jù)表明,增加替莫唑胺單周期累積用藥劑量將明顯提高患者罹患白細(xì)胞減少癥的概率。3 局限性我們文章存在以下局限性,首先,Clarke的高累積劑量組用藥方案及普通累積劑量用藥組方案同其他兩個(gè)隨機(jī)對照中的用藥方案雖然在累積劑量水平相同,但是并不完全一致,這可能為實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性帶來一定的干擾。其次,三篇RCT均未給出不同給藥方案下體內(nèi)MGMT消耗水平的數(shù)據(jù),我們無從驗(yàn)證遠(yuǎn)期生存獲益是否得益于特定給藥方案對MGMT水平的影響�？偨Y(jié)：該系統(tǒng)性回顧及Meta分析,總結(jié)歸納了歷年關(guān)于膠質(zhì)瘤替莫唑胺不同給藥方案,并結(jié)合分析結(jié)果,利用Meta統(tǒng)計(jì)學(xué)方法驗(yàn)證了增加累積周期用藥劑量并不優(yōu)于類似標(biāo)準(zhǔn)五天用藥方案的普通累積劑量方案,反而有增加白細(xì)胞減少癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí),我們結(jié)合相關(guān)數(shù)據(jù)分析認(rèn)為,合理的增加短期內(nèi)替莫唑胺用藥峰值濃度,可以提高患者的遠(yuǎn)期生存獲益。但由于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)有限,只有三篇大樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)用以匯總數(shù)據(jù)驗(yàn)證該假設(shè),所以,未來關(guān)于替莫唑胺用藥規(guī)律探討的臨床實(shí)驗(yàn),應(yīng)該將用藥方案朝著在保證安全性的前提下提高用藥峰值濃度進(jìn)行調(diào)整。期望未來能有更多高質(zhì)量隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)的開展以驗(yàn)證我們的結(jié)論。
【關(guān)鍵詞】：膠質(zhì)瘤 替莫唑胺 給藥方案 Meta
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R739.4
【目錄】：

• 摘要3-10
• ABSTRACT10-20
• 前言20-23
• 第一部分 文獻(xiàn)回顧23-34
• 1. 人腦膠質(zhì)瘤治療現(xiàn)狀及最新進(jìn)展23-27
• 2. 替莫唑胺耐藥機(jī)制與MGMT27-30
• 3. 治療膠質(zhì)瘤替莫唑胺的不同用藥方案30-33
• 4. Meta分析在醫(yī)學(xué)臨床研究中的作用33-34
• 第二部分 Meta分析34-55
• 1. 研究設(shè)計(jì)34
• 2. 資料和方法34-36
• 3. 結(jié)果36-49
• 4. 討論49-54
• 5. 結(jié)論54-55
• 全文小結(jié)55-57
• 參考文獻(xiàn)57-66
• 攻讀學(xué)位期間成果66-67
• 致謝67-69

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號：338448