本文關鍵詞：SMCHD1基因突變及DR1甲基化與面肩肱型肌營養(yǎng)不良癥臨床異質性的關系，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：背景與目的面肩肱型肌營養(yǎng)不良癥(Facioscapulohumeral muscular dystrophy,FSHD)是呈常染色體顯性遺傳的常見肌病,以累及面部、上肢肌和肩胛帶肌的進行性肌肉無力和萎縮為主要特征,逐漸向下進展可累及腹肌、盆帶肌和下肢肌等。FSHD具有高度的臨床異質性,FSHD病人一般從20歲開始有癥狀,約有20%的病人晚期需要輪椅而卻存在相同比例的無癥狀攜帶者。FSHD一般不影響預期壽命。FSHD根據不同的基因缺陷可以分為FSHD1和FSHD2。FSHD1和FSHD2臨床上無法區(qū)分,但二者都和D4Z4重復片段局部染色質松弛和在骨骼肌中D4Z4單位內部編碼的DUX4基因的轉錄去抑制有關。經典型的FSHD,95%的FSHD是由4q35的D4Z4重復片段縮短為1-10個單位(正常人中為11-150)引起,這導致DNA的低甲基化和開放的染色質結構。FSHD2,但還有5%的FSHD是與短D4Z4片段無關的,通常由染色質甲基化維持基因SMCHD1基因的雜合變異引起,兩種情況最終都導致了D4Z4片段DNA低甲基化和開放的染色質結構和D4Z4內部編碼DUX4基因在肌細胞中的病理性轉錄。DUX4是一個胚系基因,正常在睪丸中表達,但在體細胞中通常處于抑制狀態(tài),在肌細胞中錯誤表達會導致細胞凋亡。SMCHD1基因(structural maintenance of chromosomes flexible hinge domain containing 1 gene,SMCHD1)屬于SMC超家族,這個超家族的蛋白參與染色體集。SMCHD1蛋白通過Cp G島甲基化修飾在X染色失活和表觀遺傳學基因沉默中有著重要作用。SMCHD1蛋白可以直接結合到D4Z4片段上,抑制DUX4基因的表達。突變型的SMCHD1結合。SMCHD1基因突變引起FSHD2的可能機制為單倍劑量不足。SMCHD1基因突變既可以獨立引起FSHD2,同時還是FSHD1疾病嚴重程度的影響因素。本研究旨在通過基因測序和甲基化程度的研究在中國人群中探討SMCHD1基因在FSHD發(fā)病中所起到的作用及其對FSHD臨床異質性的影響。方法為了研究面肩肱型肌營養(yǎng)不良癥的臨床異質性與SMCHD1基因型的關系,我們研究了37例診斷為FSHD的病例(33例FSHD1,4例FSHD1+FSHD2)采用年齡矯正的臨床嚴重程度評分(ACSS)評價FSHD患者的臨床癥狀。我們采用以下兩種技術:用Sanger測序篩查SMCHD1基因編碼序列及其側翼序列,用焦磷酸測序檢測DUX4基因上游DR1區(qū)域甲基化程度。分組:根據SMHCD1基因型,分為正常對照組、FSHD1組、FSHD1+2組。結果1.發(fā)現兩個SMCHD1基因突變位點NM_015295.2:c.5308CT和NM_015295.2:c.1040+1GA。多個生物信息學軟件預測兩者均為致病性突變,后者已有文獻報道。在300名健康對照中未檢出NM_015295.2:c.5308CT突變。2.正常對照組(n=20)的DR1區(qū)域甲基化程度為52.42±8.105(%),FSHD1組為43.36±7.687(%),FSHD1+2組(n=4)為22.12±8.405(%)。FSHD1組的DR1區(qū)域甲基化程度顯著低于正常對照組(p=0.000480),FSHD1+2組的DR1區(qū)域甲基化程度顯著低于正常對照組(p=0.000000),FSHD1+2組的DR1區(qū)域甲基化程度顯著低于FSHD1組(p=0.000014)。3.家族型FSHD有癥狀組(n=15)的甲基化程度為40.47±6.340,無癥狀組(AS組)(n=13)45.70±5.225,兩組的甲基化有統(tǒng)計學差異(p= 0.026783)。4.FSHD1組(n=33)的年齡矯正CS評分為200.00(37.04-500.00),FSHD1+2組(n=4)的年齡矯正CS評分為241.69(75.00-375.00),兩組之間無統(tǒng)計學差異(p=0.654)。結論1.發(fā)現2個SMCHD1基因突變位點NM_015295.2:c.5308CT和NM_015295.2:c.1040+1GA,前者未見報道。2.4q35亞端粒區(qū)D4Z4拷貝數缺失導致DUX4基因上游的DR1區(qū)域甲基化程度下降,且有癥狀患者顯著低于攜帶者,支持表觀遺傳效應是FSHD發(fā)病機制的重要環(huán)節(jié)。3.SMCHD1基因突變加重了去甲基化異常,但未直接影響臨床異質性,FSHD1型和FSHD1+2型臨床表型不具差異性。4.DR1區(qū)域甲基化的檢測可以輔助FSHD分子診斷。
【關鍵詞】：面肩肱型肌營養(yǎng)不良癥 SMCHD1 甲基化
【學位授予單位】：福建醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R746.2
【目錄】：

• 英文縮略詞表4-5
• 中文摘要5-8
• 英文摘要8-11
• 前言11-14
• 材料和方法14-26
• 1. 研究對象14
• 2. 主要實驗材料、試劑及儀器14-16
• 3. 實驗方法16-25
• 4. FSHD1和 FSHD2的分子診斷標準25
• 5. FSHD嚴重程度評分和年齡矯正臨床嚴重程度評分25
• 6. 病例分組和統(tǒng)計學分析25-26
• 結果26-30
• 討論30-34
• 結論34-35
• 參考文獻35-37
• 綜述37-43
• 參考文獻41-43
• 致謝43

【相似文獻】

中國碩士學位論文全文數據庫 前1條

1 林曉暉;SMCHD1基因突變及DR1甲基化與面肩肱型肌營養(yǎng)不良癥臨床異質性的關系[D];福建醫(yī)科大學;2015年

  本文關鍵詞：SMCHD1基因突變及DR1甲基化與面肩肱型肌營養(yǎng)不良癥臨床異質性的關系，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

，

本文編號：338390