本文關(guān)鍵詞：脂質(zhì)沉積性肌病臨床、病理與基因研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：脂質(zhì)沉積性肌病(lipid storage myopathy,LSM)是由于脂代謝異常,特別是長(zhǎng)鏈脂肪酸代謝異常,引起脂質(zhì)成分異常大量貯存于肌細(xì)胞內(nèi),導(dǎo)致骨骼肌病變的一組遺傳代謝性疾病。LSM臨床類型較多,各型表現(xiàn)類似,但屬于不同的臨床譜系。目前明確致病基因的LSM有4種:原發(fā)性肉堿缺乏癥(primary carnitine deficiency,PCD)、多種脂酰輔酶A脫氫酶缺乏癥(multiple acyl coenzyme A dehydrogenase deficiency,MADD)、中性脂肪沉積病伴肌病(neutral lipid storage disease with myopathy,NLSDM)、中性脂肪貯存伴魚(yú)鱗病(neutral lipid storage disease and ichthyosis,NLSDI)。一些類型給予治療后會(huì)出現(xiàn)很好的效果,例如核黃素反應(yīng)性的MADD給予口服維生素B2、PCD給予肉堿的替代治療,常常出現(xiàn)肌力快速顯著的好轉(zhuǎn)。而研究發(fā)現(xiàn)我國(guó)的LSM絕大多數(shù)為核黃素反應(yīng)性的MADD(RR-MADD),并且電子轉(zhuǎn)移黃素蛋白脫氫酶(electron tranfer flavoprotein dehydrogenase,ETFDH)缺陷是其主要分子病理基礎(chǔ)。這使得我們對(duì)LSM的臨床、病理、基因特點(diǎn)的認(rèn)識(shí)尤為重要。多種酯酰輔酶A脫氫酶缺乏癥是一種常染色體隱性遺傳性疾病。其臨床表現(xiàn)多樣,分為三個(gè)亞型,Ⅰ型為新生兒期發(fā)病,同時(shí)存在先天異常;Ⅱ型同樣為新生兒期起病,但不伴有先天異常;Ⅲ型也稱為遲發(fā)型,癥狀多樣,相對(duì)較輕。MADD多是由于電子轉(zhuǎn)移黃素蛋白(electron transfer flavoprotein,ETF)α或β亞組或電子轉(zhuǎn)移黃素蛋白-泛醌氧化還原酶(electron transfer flavoprotein-ubiquinone oxidoreductase,ETF-QO)的缺陷而導(dǎo)致的,編碼基因分別是ETFA、ETFB、ETFDH。目前報(bào)道的基因突變多種多樣,基因型與表型之間聯(lián)系尚不十分清楚。本文通過(guò)對(duì)我院經(jīng)治的3例LSM進(jìn)行臨床資料分析,同時(shí)行病理、生化及基因檢測(cè),分析其特點(diǎn),以提高對(duì)LSM的認(rèn)識(shí),降低誤診率。通過(guò)匯總分析已發(fā)表的多種酯酰輔酶A脫氫酶缺乏癥(MADD)病例,總結(jié)其基因型與表現(xiàn)型的關(guān)聯(lián)性。本研究不僅對(duì)LSM特點(diǎn)更清楚認(rèn)識(shí),對(duì)MADD基因型與表型聯(lián)系也有進(jìn)一步認(rèn)識(shí)。第一部分3例脂質(zhì)沉積性肌病臨床、病理、生化與基因分析目的:探討脂質(zhì)沉積性肌病(LSM)的臨床、肌肉病理、尿液有機(jī)酸及血清酯酰肉堿、基因突變特點(diǎn)。方法:對(duì)2013-2015年就診于本院的3名臨床疑似脂質(zhì)沉積性肌病患者,行骨骼肌活檢術(shù)+冰凍酶組織化學(xué)染色,病例1并行透射電鏡檢查,3例均行尿液有機(jī)酸及血清酯酰肉堿檢測(cè),3例患者及家屬行基因檢測(cè)。分析其臨床、病理、生化及基因特點(diǎn)。結(jié)果:3例均為中年女性、發(fā)病晚、呈慢性波動(dòng)性病程,主要表現(xiàn)為四肢近端肌無(wú)力,均累及頸肌和咀嚼肌,例1、2有嘔吐癥狀,例2有肌痛。曾被誤診為:重癥肌無(wú)力、多發(fā)性肌炎。肌電圖例3為肌源性損害,另2例正常。3例骨骼肌病理檢查(HE、GMT染色)可見(jiàn)肌纖維胞漿內(nèi)散在空泡,ORO染色空泡紅染,脂質(zhì)顆粒中-重度增多。例1電鏡分析見(jiàn)肌膜下肌纖維間大量呈串珠樣排列的脂滴。尿液有機(jī)酸檢測(cè)例1陽(yáng)性,另2例陰性;血清酯酰肉堿檢測(cè)例1、2陽(yáng)性,例3陰性。例1基因檢測(cè)例1發(fā)現(xiàn)基因突變ETFDH c.185TC、c.629AG,例2發(fā)現(xiàn)基因ETFDH c.770AG、c.1691-3CG突變,例3基因ETFDH c.1313CG、c.1390GA突變。3例均經(jīng)基因檢測(cè)確診為MADD。3例患者應(yīng)用核黃素口服治療均有效。結(jié)論:1、LSM較其他肌病更多表現(xiàn)為發(fā)作性或波動(dòng)性病程,易被誤診為重癥肌無(wú)力、多發(fā)性肌炎等,對(duì)其認(rèn)識(shí)有待提高。2、肌肉病理見(jiàn)大量脂滴沉積可病理診斷。3、尿液有機(jī)酸及血清肉堿檢測(cè)呈陰性時(shí)不能排除MADD,基因檢測(cè)可明確是否為MADD。4、我國(guó)大多數(shù)LSM為核黃素依賴性MADD,口服核黃素多可獲驚人療效,可用核黃素試驗(yàn)性治療。5、我國(guó)脂質(zhì)沉積性肌病多由ETFDH基因復(fù)合雜合突變導(dǎo)致,且臨床表現(xiàn)與基因突變具有明顯異質(zhì)性。第二部分103例多種酯酰輔酶A脫氫酶缺乏癥(MADD)基因型與表現(xiàn)型匯總分析目的:匯總分析多種酯酰輔酶A脫氫酶缺乏癥(MADD)基因型與表現(xiàn)型關(guān)聯(lián)性。方法:計(jì)算機(jī)檢索Pub Med醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)檢索服務(wù)系統(tǒng)中關(guān)于MADD及其基因突變的相關(guān)文獻(xiàn),選擇符合研究目的及納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn),匯總納入文獻(xiàn)中的病例基因突變和臨床資料。計(jì)量資料不符合正態(tài)分布,采用中位數(shù)及四分位數(shù)間距M(QR)表示,用Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)和Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)進(jìn)行不同基因突變間發(fā)病年齡差異性分析。比較不同突變位點(diǎn)出現(xiàn)某一臨床癥狀的比率有無(wú)差別時(shí)采用連續(xù)性校正的卡方檢驗(yàn),用相對(duì)危險(xiǎn)度(odds ratio,OR)評(píng)價(jià)某種突變與癥狀間關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。結(jié)果:共納入16篇文獻(xiàn),匯總103例MADD病例。ETFA、ETFB、ETFDH三種基因發(fā)病年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,ETFDH基因突變較ETF基因發(fā)病年齡大。總結(jié)ETFA、ETFB、ETFDH基因突變數(shù)分別為23、11、68個(gè),發(fā)現(xiàn)6個(gè)高頻突變位點(diǎn)ETFA c.797CT,ETFDH c.389AT,c.250GA,c.770AG,c.1227AC,c.1367CT。各高頻位點(diǎn)與其他位點(diǎn)間發(fā)病年齡無(wú)顯著差異。ETFDH c.250GA突變是頸肌無(wú)力的危險(xiǎn)因素;c.770AG突變是頸肌無(wú)力、咀嚼肌無(wú)力的危險(xiǎn)因素;c.1227AC突變是肌痛的危險(xiǎn)因素;c.1367CT突變是頸肌無(wú)力的保護(hù)因素。結(jié)論:MADD高頻基因突變與某些臨床癥狀之間存在相關(guān)性,可以指導(dǎo)該病基因檢測(cè)的著重點(diǎn),但其中關(guān)聯(lián)性機(jī)理尚需進(jìn)一步研究。
【關(guān)鍵詞】：脂質(zhì)沉積性肌病 多種酯酰輔酶A脫氫酶缺乏癥 ETFDH基因 ETFA基因 表現(xiàn)型
【學(xué)位授予單位】：山西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R746
【目錄】：

• 中文摘要5-9
• 英文摘要9-14
• 常用縮寫(xiě)詞中英文對(duì)照表14-15
• 第一部分 3例脂質(zhì)沉積性肌病臨床、病理、生化與基因分析15-30
• 1 材料與方法16-18
• 1.1 實(shí)驗(yàn)材料16
• 1.2 實(shí)驗(yàn)方法16-18
• 2 結(jié)果18-27
• 2.1 臨床表現(xiàn)18-19
• 2.2 骨骼肌病理表現(xiàn)19-21
• 2.3 生化分析結(jié)果21-22
• 2.4 基因檢測(cè)結(jié)果22-27
• 3 討論27-29
• 4 結(jié)論29-30
• 第二部分 103例多種酯酰輔酶A脫氫酶缺乏癥基因型與表現(xiàn)型匯總分析30-41
• 1 資料與方法31-33
• 2 結(jié)果33-37
• 3 討論37-40
• 4 結(jié)論40-41
• 參考文獻(xiàn)41-46
• 綜述46-54
• 參考文獻(xiàn)52-54
• 致謝54-55
• 在學(xué)期間研究成果55-56
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷56

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4 牛宏W，

本文編號(hào)：324928