本文關鍵詞：脂質(zhì)沉積性肌病臨床、病理與基因研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：脂質(zhì)沉積性肌病(lipid storage myopathy,LSM)是由于脂代謝異常,特別是長鏈脂肪酸代謝異常,引起脂質(zhì)成分異常大量貯存于肌細胞內(nèi),導致骨骼肌病變的一組遺傳代謝性疾病。LSM臨床類型較多,各型表現(xiàn)類似,但屬于不同的臨床譜系。目前明確致病基因的LSM有4種:原發(fā)性肉堿缺乏癥(primary carnitine deficiency,PCD)、多種脂酰輔酶A脫氫酶缺乏癥(multiple acyl coenzyme A dehydrogenase deficiency,MADD)、中性脂肪沉積病伴肌病(neutral lipid storage disease with myopathy,NLSDM)、中性脂肪貯存伴魚鱗病(neutral lipid storage disease and ichthyosis,NLSDI)。一些類型給予治療后會出現(xiàn)很好的效果,例如核黃素反應性的MADD給予口服維生素B2、PCD給予肉堿的替代治療,常常出現(xiàn)肌力快速顯著的好轉(zhuǎn)。而研究發(fā)現(xiàn)我國的LSM絕大多數(shù)為核黃素反應性的MADD(RR-MADD),并且電子轉(zhuǎn)移黃素蛋白脫氫酶(electron tranfer flavoprotein dehydrogenase,ETFDH)缺陷是其主要分子病理基礎。這使得我們對LSM的臨床、病理、基因特點的認識尤為重要。多種酯酰輔酶A脫氫酶缺乏癥是一種常染色體隱性遺傳性疾病。其臨床表現(xiàn)多樣,分為三個亞型,Ⅰ型為新生兒期發(fā)病,同時存在先天異常;Ⅱ型同樣為新生兒期起病,但不伴有先天異常;Ⅲ型也稱為遲發(fā)型,癥狀多樣,相對較輕。MADD多是由于電子轉(zhuǎn)移黃素蛋白(electron transfer flavoprotein,ETF)α或β亞組或電子轉(zhuǎn)移黃素蛋白-泛醌氧化還原酶(electron transfer flavoprotein-ubiquinone oxidoreductase,ETF-QO)的缺陷而導致的,編碼基因分別是ETFA、ETFB、ETFDH。目前報道的基因突變多種多樣,基因型與表型之間聯(lián)系尚不十分清楚。本文通過對我院經(jīng)治的3例LSM進行臨床資料分析,同時行病理、生化及基因檢測,分析其特點,以提高對LSM的認識,降低誤診率。通過匯總分析已發(fā)表的多種酯酰輔酶A脫氫酶缺乏癥(MADD)病例,總結(jié)其基因型與表現(xiàn)型的關聯(lián)性。本研究不僅對LSM特點更清楚認識,對MADD基因型與表型聯(lián)系也有進一步認識。第一部分3例脂質(zhì)沉積性肌病臨床、病理、生化與基因分析目的:探討脂質(zhì)沉積性肌病(LSM)的臨床、肌肉病理、尿液有機酸及血清酯酰肉堿、基因突變特點。方法:對2013-2015年就診于本院的3名臨床疑似脂質(zhì)沉積性肌病患者,行骨骼肌活檢術(shù)+冰凍酶組織化學染色,病例1并行透射電鏡檢查,3例均行尿液有機酸及血清酯酰肉堿檢測,3例患者及家屬行基因檢測。分析其臨床、病理、生化及基因特點。結(jié)果:3例均為中年女性、發(fā)病晚、呈慢性波動性病程,主要表現(xiàn)為四肢近端肌無力,均累及頸肌和咀嚼肌,例1、2有嘔吐癥狀,例2有肌痛。曾被誤診為:重癥肌無力、多發(fā)性肌炎。肌電圖例3為肌源性損害,另2例正常。3例骨骼肌病理檢查(HE、GMT染色)可見肌纖維胞漿內(nèi)散在空泡,ORO染色空泡紅染,脂質(zhì)顆粒中-重度增多。例1電鏡分析見肌膜下肌纖維間大量呈串珠樣排列的脂滴。尿液有機酸檢測例1陽性,另2例陰性;血清酯酰肉堿檢測例1、2陽性,例3陰性。例1基因檢測例1發(fā)現(xiàn)基因突變ETFDH c.185TC、c.629AG,例2發(fā)現(xiàn)基因ETFDH c.770AG、c.1691-3CG突變,例3基因ETFDH c.1313CG、c.1390GA突變。3例均經(jīng)基因檢測確診為MADD。3例患者應用核黃素口服治療均有效。結(jié)論:1、LSM較其他肌病更多表現(xiàn)為發(fā)作性或波動性病程,易被誤診為重癥肌無力、多發(fā)性肌炎等,對其認識有待提高。2、肌肉病理見大量脂滴沉積可病理診斷。3、尿液有機酸及血清肉堿檢測呈陰性時不能排除MADD,基因檢測可明確是否為MADD。4、我國大多數(shù)LSM為核黃素依賴性MADD,口服核黃素多可獲驚人療效,可用核黃素試驗性治療。5、我國脂質(zhì)沉積性肌病多由ETFDH基因復合雜合突變導致,且臨床表現(xiàn)與基因突變具有明顯異質(zhì)性。第二部分103例多種酯酰輔酶A脫氫酶缺乏癥(MADD)基因型與表現(xiàn)型匯總分析目的:匯總分析多種酯酰輔酶A脫氫酶缺乏癥(MADD)基因型與表現(xiàn)型關聯(lián)性。方法:計算機檢索Pub Med醫(yī)學文獻檢索服務系統(tǒng)中關于MADD及其基因突變的相關文獻,選擇符合研究目的及納入和排除標準的文獻,匯總納入文獻中的病例基因突變和臨床資料。計量資料不符合正態(tài)分布,采用中位數(shù)及四分位數(shù)間距M(QR)表示,用Mann-Whitney秩和檢驗和Kruskal-Wallis秩和檢驗進行不同基因突變間發(fā)病年齡差異性分析。比較不同突變位點出現(xiàn)某一臨床癥狀的比率有無差別時采用連續(xù)性校正的卡方檢驗,用相對危險度(odds ratio,OR)評價某種突變與癥狀間關聯(lián)強度。結(jié)果:共納入16篇文獻,匯總103例MADD病例。ETFA、ETFB、ETFDH三種基因發(fā)病年齡差異有統(tǒng)計學意義,ETFDH基因突變較ETF基因發(fā)病年齡大。總結(jié)ETFA、ETFB、ETFDH基因突變數(shù)分別為23、11、68個,發(fā)現(xiàn)6個高頻突變位點ETFA c.797CT,ETFDH c.389AT,c.250GA,c.770AG,c.1227AC,c.1367CT。各高頻位點與其他位點間發(fā)病年齡無顯著差異。ETFDH c.250GA突變是頸肌無力的危險因素;c.770AG突變是頸肌無力、咀嚼肌無力的危險因素;c.1227AC突變是肌痛的危險因素;c.1367CT突變是頸肌無力的保護因素。結(jié)論:MADD高頻基因突變與某些臨床癥狀之間存在相關性,可以指導該病基因檢測的著重點,但其中關聯(lián)性機理尚需進一步研究。
【關鍵詞】：脂質(zhì)沉積性肌病 多種酯酰輔酶A脫氫酶缺乏癥 ETFDH基因 ETFA基因 表現(xiàn)型
【學位授予單位】：山西醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R746
【目錄】：

• 中文摘要5-9
• 英文摘要9-14
• 常用縮寫詞中英文對照表14-15
• 第一部分 3例脂質(zhì)沉積性肌病臨床、病理、生化與基因分析15-30
• 1 材料與方法16-18
• 1.1 實驗材料16
• 1.2 實驗方法16-18
• 2 結(jié)果18-27
• 2.1 臨床表現(xiàn)18-19
• 2.2 骨骼肌病理表現(xiàn)19-21
• 2.3 生化分析結(jié)果21-22
• 2.4 基因檢測結(jié)果22-27
• 3 討論27-29
• 4 結(jié)論29-30
• 第二部分 103例多種酯酰輔酶A脫氫酶缺乏癥基因型與表現(xiàn)型匯總分析30-41
• 1 資料與方法31-33
• 2 結(jié)果33-37
• 3 討論37-40
• 4 結(jié)論40-41
• 參考文獻41-46
• 綜述46-54
• 參考文獻52-54
• 致謝54-55
• 在學期間研究成果55-56
• 個人簡歷56

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本文編號：324928