本文關鍵詞：結核性腦膜炎患者LTA4H基因多態(tài)性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：目的:結核性腦膜炎(Tuberculous meningitis,TBM)簡稱結腦,是由結核分支桿菌(Mycobacterium tuberculosis,Mtb)引起的中樞神經系統(tǒng)非化膿性炎癥,是結核病中最嚴重的形式,死亡率和致殘率很高。據(jù)統(tǒng)計全世界約1/3人口感染Mtb,其中10%的感染者發(fā)展為結核病,僅1%發(fā)展為TBM。臨床上不同個體暴露在相同的病原學條件下患者罹患結核病的形式差異很大,大部分患者發(fā)生肺結核,只有一小部分發(fā)生結腦,并且不同結腦患者的臨床表現(xiàn)及預后也有很大差異,提示宿主基因在結核性腦膜炎的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。在感染Mtb患者中,涉及到殺傷結核桿菌的免疫應答基因的突變,可能使得Mtb更容易由肺部擴散到腦組織從而引發(fā)結腦,而據(jù)文獻報道白三烯A4水解酶(LTA4H)基因在涉及機體對結核桿菌免疫應答平衡方面發(fā)揮重要的作用。本研究旨在探討LTA4H基因rs17525495位點多態(tài)性與中國結腦患者易感性的關系,并比較不同基因型患者腦脊液TNFα含量差異,及不同基因型結腦患者對糖皮質激素治療的反應情況。方法:1病例組:選擇110例結腦患者,診斷標準參照國際TBM協(xié)作組2010結腦診斷專家共識中確診與很可能標準,參照英國醫(yī)學研究會(MRC)標準評估其入院時病情輕重,改良Rankin評分評估其出院時預后情況。對照組為105例無血緣關系的健康體檢者,既往無結核病史及結核接觸史。2對病例組和對照組采集靜脈血液提取基因組DNA,采用基因測序的方法對LTA4H基因snp位點rs17525495進行檢測。3留取部分結腦患者未進行抗結核治療前的腦脊液及部分中樞神經系非感染性病變患者的腦脊液,應用酶聯(lián)免疫(ELISA)方法測定腦脊液中TNFα的含量。4回顧性分析結核患者的住院資料,根據(jù)治療情況,選擇激素治療組33例,非激素治療組42例,根據(jù)改良Rankin評分(Modified Rakin Scale,MRS)來評估不同基因型患者對激素的反應情況。5應用SPSS21.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。對照組基因型的分布符合哈迪-溫伯格平衡定律,有群體代表性。LTA4H基因型及等位基因數(shù)用直接計數(shù)法,計算各等位基因及基因型頻率,采用χ2檢驗對組間等位基因及基因型頻率進行比較。TNFα含量以均數(shù)±標準差(x±s)表示,兩組間比較用t檢驗,多組間比較用單因素方差分析或非參數(shù)檢驗。不同基因型對激素的反應差異采用卡方檢驗。結果:1病例組和對照組:病例組包括110例患者,其中男性77例,女性33例,平均年齡為38.6±16.8歲。健康對照組105例,其中男性65例,女性40例,平均年齡37.5±13.7歲。TBM組和對照組在性別和年齡上無統(tǒng)計學差異。2哈迪-溫伯格平衡定律檢測(Hardy-Weinberg equilibrium,HWE):對照組LTA4H基因rs17525495位點基因型頻率經檢驗,符合哈迪-溫伯格平衡定律(P0.05)。3 TBM組和對照組LTA4H基因rs17525495位點等位基因及基因型頻率分布的比較:TBM組LTA4H基因rs17525495位點等位基因分布與對照組無明顯差異。卡方檢驗結果顯示:顯性模型,病例組LTA4H基因位點rs17525495基因型CT+TT頻率分布與對照組相比無統(tǒng)計學差異(OR=1.405,95%CI:0.816-2.419,P=0.221);隱性模型,TBM組LTA4H基因位點rs17525495 TT型頻率分布明顯高于對照組(OR=3.092,95%CI:0.964-9.914,P=0.047)。4不同病情TBM患者基因多態(tài)性分析:顯性模型,III期患者LTA4H基因rs17525495位點基因型CT+TT分布頻率高于對照組(OR=2.321,95%CI:1.055-5.107,P=0.034);隱性模型,III期患者LTA4H基因rs17525495位點基因型TT頻率分布明顯高于對照組(OR=6.546,95%CI:1.784-24.015,P=0.005);I期和II期患者在顯性、隱性遺傳模型下其基因型分布與對照組相比無明顯差異。5不同預后TBM患者基因多態(tài)性分析:顯性模型:預后好組及預后差組患者LTA4H基因rs 17525495位點基因型CT+TT頻率與對照組相比均無統(tǒng)計學差異。隱性模型:預后好組患者LTA4H基因rs 17525495位點基因型TT頻率與對照組相比無差異。預后差組患者LTA4H基因rs17525495位點基因型TT頻率分布明顯高于對照組(OR=6.012,95%CI:1.488-24.289,P=0.015)。6各組間TNFα水平的計較:(1)TBM組患者與對照組患者腦脊液中TNFα水平的比較,TBM組TNFα水平為12.15±1.76 pg/ml,對照組TNFα水平為7.35±0.98 pg/ml,TBM組TNFα含量高于對照組,P0.05;(2)TBM組不同病情的患者腦脊液中TNFα水平的比較,I期患者TNFα水平為8.27±1.73 pg/ml,II期患者TNFα水平為9.52±2.68 pg/ml,III期患者TNFα水平為22.99±6.23 pg/ml,I期與II期相比無統(tǒng)計學差異,P0.05,III期患者比II期患者TNFα含量高,P0.05,III期患者比I期患者TNFα含量高,P0.05,有統(tǒng)計學意義;(3)TBM組預后好與預后差組腦脊液中TNFα水平的比較,預后好組TNFα水平為8.80±2.25 pg/ml,預后差組TNFα水平為23.28±6.80 pg/ml,預后差組TNFα水平高于預后好組,P0.05,有統(tǒng)計學意義。(4)TBM組不同基因型患者腦脊液TNFα水平的比較,TBM組LTA4H基因rs17525495 CC型患者腦脊液TNFα水平為7.71±0.89 pg/ml,CT型患者TNFα水平為9.68±1.42 pg/ml,TT型患者TNFα水平為29.18±8.32 pg/ml,CT型患者TNFα水平與TT型患者相比無統(tǒng)計學差異,P0.05。TT型與CT型患者TNFα水平均比CC型高,P0.05,有統(tǒng)計學意義。7 TBM組LTA4H基因rs17525495位點不同基因型患者對激素反應情況:CC型激素治療組患者好轉率低于未使用激素組患者,P0.05;TT型激素治療組患者好轉率明顯高于未使用激素治療組患者,P0.05;CT型激素治療組與未激素治療組患者的好轉率相比無統(tǒng)計學差異結論:1 LTA4H基因rs17525495位點基因型TT可能增加結腦發(fā)生的風險,攜帶有TT型基因患者更傾向有較嚴重的疾病且預后較差。2 LTA4H基因rs17525495位點不同基因型結腦患者其腦脊液中TNFα水平不同,TT型最高,CC型最低,并且病情嚴重及預后的差患者腦脊液中TNFα水平高于病情輕、預后好者。3 LTA4H基因rs17525495位點不同基因型可能影響患者對激素的反應性,TT型患者更可能在應用激素中獲益,而CC型患者可能對激素反應性較差。
【關鍵詞】：結核性腦膜炎 結核 白三烯A4水解酶 基因多態(tài)性 激素 腫瘤壞死因子α
【學位授予單位】：河北醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R529.3
【目錄】：

• 中文摘要4-8
• 英文摘要8-12
• 英文縮寫12-13
• 前言13-15
• 材料與方法15-21
• 結果21-24
• 附圖24-27
• 附表27-32
• 討論32-36
• 結論36-37
• 參考文獻37-40
• 綜述 結核性腦膜炎易感基因的研究40-52
• 參考文獻47-52
• 致謝52-53
• 個人簡歷53

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