帕金森�。≒arkinson’s disease,PD）是嚴重的腦退行性疾病,主要臨床癥狀是肢體運動障礙,其病理變化主要與腦深部神經(jīng)核團及其所在神經(jīng)環(huán)路功能障礙密切相關(guān)。利用物理方法調(diào)控腦神經(jīng)核團及其所在環(huán)路是理解帕金森病發(fā)病機制和對其干預與治療的基本途徑。基于物理方法的神經(jīng)調(diào)控技術(shù),如電、磁和光遺傳技術(shù)等是近年來推動神經(jīng)科學快速發(fā)展的重要動力,并為治療腦疾病提供了新方法。基于超聲輻射力的無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù),被認為是最具有臨床轉(zhuǎn)化前景的下一代神經(jīng)調(diào)控技術(shù)之一,它具有無創(chuàng)、大穿透深度、高時空分布率等優(yōu)點。其調(diào)控效果在神經(jīng)元、線蟲、小鼠、非人靈長類動物等多種尺度目標上得到了驗證。但是,超聲輻射力對帕金森病模型小鼠是否有治療作用尚不明確,本論文從三方面探索了超聲輻射力對帕金森病小鼠神經(jīng)調(diào)控及神經(jīng)保護作用:（1）超聲輻射力調(diào)控運動皮層對急性PD小鼠運動能力的改善。帕金森病是運動皮層-基底神經(jīng)節(jié)環(huán)路功能異常,用物理方法刺激運動皮層可以改善基底神經(jīng)節(jié)環(huán)路腦電異常震蕩,進而改善帕金森病運動癥狀。目前,尚無文獻報道超聲刺激運動皮層可否改善PD小鼠運動癥狀;（2）超聲輻射力深部腦刺激對亞急性PD小鼠神經(jīng)保... 

【文章來源】：中國科學院大學(中國科學院深圳先進技術(shù)研究院)廣東省

【文章頁數(shù)】：112 頁

【學位級別】：博士

【部分圖文】：

健康人和帕金森病人基底神經(jīng)節(jié)環(huán)路（Przedborski，2017）254

超聲輻射力對帕金森病模型小鼠的調(diào)控作用及其機制研究4者有約10%是遺傳因素獲得，通過對這類病人的研究發(fā)現(xiàn)，線粒體功能相關(guān)的基因突變也可能會導致帕金森玻其中，NDUFV2的基因突變與帕金森病相關(guān)，NDUFV2基因突變的帕金森病患者的黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元中存在線粒體的基因缺失（Nishioka等.，2010）。圖1.2帕金森病潛在發(fā)病機制（Przedborski，2017）257Figure1.2PotentialpathogenicmechanismsinvolvedinParkinson’sdisease1.1.4帕金森病的治療Carlsson等（1958）在Nature發(fā)文指出給予帕金森病老鼠口服左旋多巴胺可以改善腦內(nèi)多巴胺水平的下降，提高小鼠的運動能力（Carlsson等.，1958）。在此之后多巴胺在帕金森病運動控制方面的作用開始受到研究者的廣泛關(guān)注。Ehringer等（1960）發(fā)文指出帕金森病的黑質(zhì)和紋狀體均出現(xiàn)多巴胺含量的下降，而患者口服左旋多巴胺之后可以改善運動異常。之后，口服左旋多巴胺廣泛應用于臨床帕金森病治療。但是很多患者在長期服用左旋多巴胺后出現(xiàn)運動失常等癥狀，揭示了多巴胺藥物治療會帶來一些副作用（Olanow等.，2006）。對于藥物治療無效的患者，可以選擇外科手術(shù)療法，主要包括：腦立體定向損毀術(shù)和腦深部電刺激治療（deepbrainstimulation,DBS）。這兩種治療方法的靶點主要是丘腦底核（STN）以及蒼白球內(nèi)側(cè)（GPi）。腦立體定向手術(shù)結(jié)合磁共振和微電極記錄方法，對腦深部核團的定位達到毫米級別，可以精準確認核團位置，對核團進行損毀，進而控制PD患者震顫、痙攣和僵直等運動癥狀。DBS治療可

超聲輻射力對帕金森病模型小鼠的調(diào)控作用及其機制研究6遺傳相似，但是超聲引起動作電位響應幅值比光遺傳要低10到20倍（Moore等.，2015）。圖1.3超聲輻射力對海馬錐體細胞的電生理記錄（Tyler等.，2008）2-3（a）細胞實驗裝置。（b）細胞信號變化。Figure1.3ClamprecordingsofaCA1pyramidalneuroninresponsetoultrasound(a)Generalexperimentconfigureation.(b)VoltagetraceofmembraneinresponsetoUSduringwhole-cellcurrentclamprecordingofaCA1pyramidalneuron.除了細胞水平的研究，Tyler等（2008）3-4通過鈉離子成像和鈣離子成像技術(shù)觀察超聲對亞細胞結(jié)構(gòu)的影響。研究發(fā)現(xiàn)超聲刺激可以引起鈣離子信號和鈉離子信號的變化，但是這種變化在施加抑制電壓門控離子信號的化學藥物后消失了。研究同時指出超聲刺激可以增強囊泡外細胞分泌和突觸傳遞，進一步表明超聲可以影響神經(jīng)網(wǎng)絡活動（Tyler等.，2008）6。超聲神經(jīng)調(diào)控在小動物研究中也取得了一系列進展。Tufail等（2011）用超聲刺激麻醉小鼠運動皮層和海馬可以檢測到皮層場電位的發(fā)放頻率增加（Tufail等.，2011）。該課題組發(fā)現(xiàn)用電壓門控鈉離子通道阻斷劑tetrodotoxin(TXT)處理小鼠后，超聲引起的電活動被抑制了，這與之前海馬腦片的實驗結(jié)果一致。同時低頻率低能量的脈沖超聲（時間均值能量范圍：20.6-162.7mW/cm2，頻率范圍：0.25-0.5Mhz）可以引起小鼠尾巴的運動，并能檢測到相應的肌電信號（Tufail等.，2010）683。最后Lin等（2015）證實超聲刺激可以上調(diào)海馬的神經(jīng)營養(yǎng)因子水平，包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（Brain-drivedneurotrophicfactor,BDNF）和膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（Glialcell-line-derivedneurotrophicfactor,GDNF）。這說明超聲刺激可能可以通過改變海馬可塑性繼而探索學習與


本文編號：3100006