腦缺血后的組織損傷大部分為細(xì)胞壞死,主要表現(xiàn)為細(xì)胞器水腫、ATP含量下降、活性氧增多、細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高以及細(xì)胞器和細(xì)胞膜最終破裂。過(guò)去認(rèn)為壞死是不可逆的,不可調(diào)控的,因此,相對(duì)于凋亡而言,壞死的研究較少。然而,最近研究發(fā)現(xiàn)了一種受到精密調(diào)控的“新型”細(xì)胞死亡方式,即:程序性細(xì)胞壞死（Necroptosis）。目前研究認(rèn)為,Necroptosis是由Toll樣受體（Toll-like receptors,TLRs）家族成員或腫瘤壞死因子受體（Tumor necrosis factor receptor,TNFR）的激活而啟動(dòng),在胞內(nèi)由兩個(gè)受體相互作用蛋白激酶（Receptor interacting protein kinase,RIPK）,即:RIPK 1和RIPK 3傳遞死亡信號(hào),募集并磷酸化混合譜系激酶結(jié)構(gòu)域樣蛋白（Mixed lineage kinase domain-like protein,MLKL）而形成壞死小體,最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。腦缺血損傷后壞死細(xì)胞失去胞膜完整性,細(xì)胞內(nèi)容物釋放損傷關(guān)聯(lián)分子模式（Damageassociated molecular patterns,D... 

【文章來(lái)源】：中國(guó)人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)陜西省 211工程院校

【文章頁(yè)數(shù)】：130 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

腦缺血后損傷區(qū)的病理及細(xì)胞壞死類(lèi)型（摘自：ActaPharmacolSin，1Aug，2011）

空軍軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文-24-圖2. 腦缺血后炎癥介導(dǎo)的神經(jīng)損傷與神經(jīng)保護(hù)（摘自 Cell Neurosci，14 Oct，2014）2.1 腦缺血中加重?fù)p傷的細(xì)胞因子/炎性因子（1）白細(xì)胞介素-1白細(xì)胞介素-1（Interleukin-1，IL-1）是一類(lèi)具有廣泛作用的多肽，有 IL-1α 和 IL-1β 兩種類(lèi)型，主要由單核/巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等在感染或損傷時(shí)產(chǎn)生。IL-1α 和 IL-1β 為結(jié)構(gòu)上相關(guān)的多肽，在小鼠中大約具有 17%的氨基酸序列同一性。IL-1α 或 IL-1β 均可直接與 Ⅰ 型 IL-1 受體相結(jié)合，通過(guò)偶聯(lián) IL-1R 輔助蛋白（Accessoryprotein

圖 3. 程序性壞死（Necroptosis）的信號(hào)通路（摘自 Int J Mol Sci，23 Dec，2016）前以 TNFα 誘導(dǎo)的 Necroptosis 通路研究的最為清楚，由 4 個(gè)主要復(fù)合物合體 Ⅰ 包括：TRADD、TRAF2/5、clAP1/2、LUBAC 和 RIPK1，在胞核的激活可促進(jìn)細(xì)胞存活。復(fù)合體 IIa 主要包括 FADD、Caspase-8 以及 T子，后者的形成可以引起細(xì)胞凋亡。復(fù)合體 IIb 主要包括 FADD、Casp 和 RIPK3 四個(gè)分子，可導(dǎo)致 RIPK1 激酶依賴性的細(xì)胞凋亡。當(dāng)抑制e-8 后，就形成了復(fù)合體 IIc，它包括 FADD、RIPK1、RIPK3 和 MLKL（Necrosome complex），募集并磷酸化 RIPK1 和 RIPK3，磷酸化的 M體，錨定于細(xì)胞膜上，可增加細(xì)胞膜的通透性，使細(xì)胞內(nèi)容物釋放，最亡[107, 108]。在使用廣譜凋亡抑制劑 zVAD-fmk 后，可抑制 Caspase-8 和 C性，可使 TNFα 處理的細(xì)胞偏向于形成 Complex IIc，從而轉(zhuǎn)向 NecroNecrostatin-1（Nec-1）被認(rèn)為是 RIPK1 的抑制劑[109, 110]，GSK-872 是


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