背景:雌激素是體內(nèi)重要的甾體類激素,主要由卵巢產(chǎn)生,與腦功能存在密切聯(lián)系。大量研究證明雌激素在保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能方面發(fā)揮重要作用,比如:通過清除自由基和抗氧化應(yīng)激作用、降低興奮性氨基酸毒性和保護(hù)線粒體免受損傷等從而減少神經(jīng)元凋亡;促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞突起的生長和突觸結(jié)構(gòu)的形成等,雌激素缺乏將導(dǎo)致腦功能損傷。更年期女性機(jī)體以雌激素缺乏為主要特征,更易患認(rèn)知功能障礙和更嚴(yán)重的臨床癡呆,如血管性癡呆（Vascular dementia,VD）和阿爾茨海默�。ˋlzheimer’s disease,AD）。經(jīng)雙側(cè)卵巢切除術(shù)的青年女性患認(rèn)知障礙或癡呆、帕金森氏病（Parkinson’s disease,PD）的風(fēng)險性明顯增加。嚙齒類動物卵巢切除術(shù)（Ovariectomy,OVX）,又稱去勢,是一種被廣泛用作研究人類更年期或卵巢功能喪失的疾病建模方法。OVX實(shí)驗動物以雌激素缺乏為主要特征,出現(xiàn)顯著的認(rèn)知功能減退。更年期不同腦區(qū)神經(jīng)細(xì)胞的影響是否一致、分別具有什么特點(diǎn)等問題,尚無系統(tǒng)研究。同時,如何改善更年期腦損傷引起的認(rèn)知障礙,是一個醫(yī)學(xué)難題。由于雌激素的靶器官多、雌激素作用機(jī)制仍不十分清楚等,使... 

【文章來源】：華中科技大學(xué)湖北省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：152 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

描述雌激素受體快速信號通路(左)和經(jīng)典核通路(右)簡化模型。(A)在雌激素受體快速的信號通路中,雌激素活化膜相關(guān)的雌激素受體和G蛋白偶聯(lián)受體誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號級聯(lián),快速影響神經(jīng)生理或?qū)е麓萍に厥荏wα(Estrogen receptorα,ERα)或CREB蛋白質(zhì)的磷酸化。(B)在經(jīng)典途徑,雌激素結(jié)合細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核內(nèi)無活性的ERα或ERβ。激活雌激素受體單體與另一個激活雌激素受體單體形成同二聚體或異二聚體,然后綁定到雌激素反應(yīng)元件(Estrogen response element,ERE)DNA,連同其他核心蛋白質(zhì)一起修飾靶基因的轉(zhuǎn)錄。注意:ERα同型二聚體相對于雌激素受體異源二聚體表現(xiàn)出增加的轉(zhuǎn)錄,因為ERβ作為ERα介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄的負(fù)調(diào)節(jié)因子[27]。

ERα信號在VMH中受損的動物對雌二醇誘導(dǎo)的體重減輕較不敏感,并發(fā)展為內(nèi)臟脂肪增加的肥胖特征。在雌性小鼠的VMH SF1神經(jīng)元中ERα的缺失,不影響食物攝取,而明顯降低基礎(chǔ)代謝率和飲食誘導(dǎo)的產(chǎn)熱,從而導(dǎo)致體重增加和超胖。在SF1神經(jīng)元中缺乏ERα的小鼠,能量消耗減少和內(nèi)臟脂肪分布增加可能是由于交感神經(jīng)緊張[40,41]。ERα信號在VMH神經(jīng)元(例如SF1神經(jīng)元)中調(diào)節(jié)能量消耗和脂肪分布中起重要作用。ARC包含兩類不同的神經(jīng)群,分別是表達(dá)阿黑皮素(Pro-opiomelanocortin,POMC)和表達(dá)刺鼠相關(guān)肽(Neuropeptide Y,NPY)及神經(jīng)肽Y(Agouti-related peptide,Ag RP)的神經(jīng)元[42,43]。POMC神經(jīng)元合成并分泌了一種厭食性肽,α-黑素細(xì)胞刺激激素,激活黑皮質(zhì)素受體。NPY/AgRP神經(jīng)元釋放促進(jìn)食欲肽:NPY和Ag RP。Ag RP是黑皮質(zhì)素受體的內(nèi)源性拮抗劑。POMC和NPY/AgRP是能量穩(wěn)態(tài)的主要中樞調(diào)節(jié)神經(jīng)群[44,45]。ERα在Arc中的POMC神經(jīng)元上豐富表達(dá),這些神經(jīng)元調(diào)節(jié)食物攝入,能量消耗和繁殖[41]。雌激素可以調(diào)節(jié)POMC神經(jīng)元的興奮性,當(dāng)小鼠發(fā)情期時,雌激素水平升高,Arc中的POMC神經(jīng)元興奮性突觸輸入的數(shù)量上升。中樞雌二醇給藥快速增加POMC神經(jīng)元的興奮性突觸[36]。POMC神經(jīng)元中缺乏ERα的雌性小鼠食欲旺盛[41]。POMC神經(jīng)元中的雌激素-ERα信號調(diào)節(jié)食物攝入有關(guān)。3.2 雌激素在腦干調(diào)控攝食

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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博士論文
[1]大黃素通過炎癥信號通路調(diào)控癲癇發(fā)生及耐藥機(jī)制的初步研究[D]. 楊濤.第三軍醫(yī)大學(xué) 2015



本文編號：2917834