激活素A(Activin A)是TGF-β超家族成員,在機體的多個組織器官中均有表達(dá),并發(fā)揮不同的生物學(xué)作用。其受體由I型受體以及II型受體構(gòu)成,它們均屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶(Ser/Thr)型受體。在信號傳導(dǎo)的過程中,Activin A與II型受體相互結(jié)合后,所得到復(fù)合物再和I型受體結(jié)合,進(jìn)而通過細(xì)胞內(nèi)經(jīng)典Smads信號蛋白,或者非Smads依賴的途徑(包括MAPK、Rho GTpase、P13K/Akt或ARIPs)傳導(dǎo)信號至細(xì)胞核,然后激活靶基因轉(zhuǎn)錄。有關(guān)研究顯示,Activin A在多種腫瘤細(xì)胞増殖及凋亡過程中有著不可或缺的地位,如大腸癌及卵巢癌等組織高表達(dá)Activin A,大腸癌及骨肉瘤等患者外周血Activin A水平也升高。還有研究報道,Activin A的表達(dá)變化能夠影響腫瘤惡液質(zhì)的產(chǎn)生。本課題組前期研究顯示:小鼠神經(jīng)母細(xì)胞瘤Neuro-2a細(xì)胞能夠表達(dá)Activin信號分子ARIP1,2;同時Activin A誘導(dǎo)的Neuro-2a細(xì)胞Na~+電流,過表達(dá)的ARIP1能夠下調(diào)這一功能。這一結(jié)果提示,Activin A可以影響Neuro-2a細(xì)胞活性,但Activin A能否影響Neuro-2a細(xì)胞增殖、進(jìn)而誘導(dǎo)Neuro-2a細(xì)胞凋亡以及Activin A是否對Neuro-2a細(xì)胞遷移有一定作用,目前仍不清楚。因此,本研究首先利用體外培養(yǎng)的小鼠腦神經(jīng)母細(xì)胞瘤Neuro-2a細(xì)胞,探討Activin A對Neuro-2a細(xì)胞增殖、凋亡以及形態(tài)的影響,并進(jìn)一步確定Activin A抑制Neuro-2a細(xì)胞增殖的相關(guān)機制,為尋找神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤新的治療靶點和方法奠定研究基礎(chǔ)。
【學(xué)位單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R739.4
【部分圖文】：

圖 1.1 Activin 多肽的分子結(jié)構(gòu)Fig.1.1 Structure of activin polypeptide分別為 ActivinA（ActivinA，βAβA）、ActivinB（Activin B，β Bβ B）和 ActivinA（Activin AB，β Aβ B）。 其中分布最廣泛、生物活性最強一種就是 Activin A。1.1.2 Activin 受體Activin 受體有兩種分型，一種是 I 型受體（ALK-2 和 ALK-4），另一種是 II型受體。而 II 型受體又分為 IIA、IIB 兩個亞型。這兩種不同形式的 ActRII 的高度同源性集中在其細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域中（75%），而在細(xì)胞外（51％）和跨膜（42％）區(qū)域則只有中等同源性。已有研究報道：以 ActRIIA 受體為靶向，能夠?qū)崿F(xiàn)延緩腎纖維化的進(jìn)程[2]；ActRIIB 的阻斷保留了小鼠肌肉時的能量供應(yīng)，增加了肌肉發(fā)力能力[3]。已有研究證實，Activin 受體在機體健康和疾病狀態(tài)下均能夠調(diào)控膠質(zhì)細(xì)胞的生物學(xué)功能[4-5]。越來越多的實驗證實了 Activin 受體在臨床治療中的突

后通過 Smad4 這一信號分子向核內(nèi)移行，進(jìn)而激活靶基因啟動子。因此，Activin信號傳導(dǎo)途徑的關(guān)鍵步驟，是 II 型受體與 I 型受體復(fù)合體的形成。所以，如果對I 型受體與 II 型受體復(fù)合體的結(jié)合過程進(jìn)行干預(yù)，我們可能能夠調(diào)控 Activin 誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號的傳導(dǎo)過程。有研究證實 Activin 信號通路是傳統(tǒng)保守的神經(jīng)誘導(dǎo)信號[31]。越來越多的實驗證明 Activin 信號通路的調(diào)控作用。有研究揭示：Activin 信號調(diào)控食管腺癌的增殖和侵襲；Activin A 能夠通過 Activin A 信號通路誘導(dǎo)肝細(xì)胞發(fā)生分化；同時 Activin 信號也參與細(xì)胞的自我更新以及結(jié)腸癌的信號傳導(dǎo)； ActivinA 有望成為篩查結(jié)腸癌的新指標(biāo)[33-37]。這標(biāo)志著臨床治療手段有望通過對 ActivinA 信號通路的控制和干擾產(chǎn)生新的治療思路[28, 38, 39]。新的研究發(fā)現(xiàn)：ActivinA/ Smads 信號通路在神經(jīng)元 PC12 細(xì)胞中負(fù)調(diào)控缺氧誘導(dǎo)的自噬[40]。此外，Smad1，5 或 8 的 C 端還可以被 BMP 激活，并且 BMP 還與神經(jīng)發(fā)育

第 3 章 實驗結(jié)果a 細(xì)胞自分泌 Activin A定 Neuro-2a 細(xì)胞是否能夠分泌 ActivinA，同時探a 細(xì)胞分泌 ActivinA 水平的影響，實驗采用 ELIuro-2a 細(xì)胞 12 h 后細(xì)胞上清中 Activin A 水平變化 細(xì)胞能夠分泌 ActivinA，LPS 刺激 Neuro-2a 細(xì)顯升高，與對照組相比統(tǒng)計學(xué)差異顯著，** P<激 12 h 后，分泌 ActivinA 水平無明顯變化（圖 a 細(xì)胞自分泌 ActivinA。
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