研究背景：介入損傷后再狹窄是臨床常見(jiàn)問(wèn)題,影響心腦血管疾病的長(zhǎng)期療效,因此有必要需要新的工具新的靶點(diǎn)來(lái)解決該臨床困擾。HIV蛋白酶抑制劑Saquinavir (SQV)作為第一代批準(zhǔn)的抗艾滋病藥物,近年來(lái)在臨床上發(fā)現(xiàn)它在腫瘤領(lǐng)域以及對(duì)抗急性炎癥反應(yīng)中的新作用,最近的研究表明它對(duì)肺動(dòng)脈高壓以及平滑肌增殖通路同樣具有好的療效。血管內(nèi)膜新生是一個(gè)慢性炎癥反應(yīng)過(guò)程,平滑肌細(xì)胞,內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞相互作用,增殖的平滑肌細(xì)胞、浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)沉積構(gòu)成新生內(nèi)膜的主要成分。前期數(shù)據(jù)(未發(fā)表)表示Saquinavir在體外對(duì)于半胱氨酸蛋白酶V (Cathepsin V)有特異性抑制作用,人體Cathepsin V與小鼠Cathepsin L具有高度同源性。因此我們提出假說(shuō)Saquinavir通過(guò)部分抑制Cathepsin L以及炎癥反應(yīng)來(lái)抑制內(nèi)膜增生。 研究方法：根據(jù)藥物半衰期,術(shù)前3天術(shù)后28天每天予以saquinavir (2.5mg/kg)和Ritonavir (0.0625mg/kg)腹腔注射,第28天取頸總動(dòng)脈,H-E染色,計(jì)算內(nèi)中膜比值評(píng)估內(nèi)膜增生程度。運(yùn)用qRT-PCR技術(shù)檢測(cè)SQV干預(yù)后早期(6h)頸動(dòng)脈局部各炎癥因子變化水平。通過(guò)免疫熒光,蛋白活性及mRNA檢測(cè)頸動(dòng)脈損傷后Cathepsin L的變化以及SQV干預(yù)是否對(duì)其產(chǎn)生影響。通過(guò)基因敲除及腺病毒局部轉(zhuǎn)染等技術(shù)確定Cathepsin L在頸動(dòng)脈內(nèi)膜增生中的作用。體外實(shí)驗(yàn)檢測(cè)炎癥刺激對(duì)內(nèi)皮和平滑肌的影響,以及SQV能否抑制炎癥引起的細(xì)胞行為改變。 研究結(jié)果：SQV/RTV作用可顯著抑制頸動(dòng)脈內(nèi)膜增生,抑制頸動(dòng)脈局部平滑肌含量以及巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)。頸動(dòng)脈導(dǎo)絲損傷后可引起局部Cathepsin L活性,蛋白表達(dá)及mRNA水平顯著升高。SQV可以抑制局部Cathepsin L活性,蛋白表達(dá)以及mRNA水平的升高。頸動(dòng)脈導(dǎo)絲損傷6h可誘導(dǎo)IL-6, TLR-4, HMGb1, CCR2mRNA表達(dá)水平的升高,這些升高可被SQV干預(yù)顯著抑制。 研究結(jié)論：研究結(jié)果說(shuō)明SQV/RTV治療可顯著抑制內(nèi)膜新生,其作用機(jī)制可能部分通過(guò)對(duì)Cathepsin L的抑制作用,同時(shí)對(duì)炎癥反應(yīng)的抑制也參與到該過(guò)程中。
【學(xué)位單位】：中南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2014
【中圖分類】：R743
【部分圖文】：

小鼠領(lǐng)動(dòng)脈導(dǎo)絲損傷及頸動(dòng)脈結(jié)扎模型示意圖

圖1-2. H-E染色顯示內(nèi)膜增生程度，以內(nèi)中膜比值表示。A: C57BL/6小鼠28天內(nèi)膜增程度。圖B從左至右未損傷側(cè)頌動(dòng)脈：損傷側(cè)28天未結(jié)扎頸總動(dòng)脈：導(dǎo)絲損傷+頸總脈結(jié)扎。N=20, *P<0. 001

圖3-1 SQV抑制了早期炎癥因子的變化，圖柱從左至右依次為DMSO組手術(shù)損傷后6h, DMSO組對(duì)照側(cè)血管，SQV干預(yù)組手術(shù)損傷后6h，SQV干預(yù)組對(duì)照側(cè)血管

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2834559