發(fā)布時間：2020-09-15 09:53

　　 第一部分急性腦梗死血腦屏障通透性的相關因素分析研究目的:血腦屏障破壞是急性腦梗死時重要的病理改變,可導致出血轉化和腦水腫。本研究旨在探究急性腦梗死患者CT灌注重建測得的血腦屏障通透性的相關因素。研究方法:連續(xù)納入我中心2011年7月至2017年2月期間前瞻性登記的發(fā)病9小時內基線行CT灌注檢查并接受再灌注治療的急性腦梗死患者。收集患者的性別、年齡、既往病史、基線實驗室檢查結果、基線美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute ofHealth Stroke Scale,NIHSS)評分、基線影像學數據(梗死體積、低灌注體積、腦白質疏松程度、皮層靜脈顯影情況)等。使用MIStar軟件在達峰時間(time to peak of the residual function,Tmax)圖上選取低灌注區(qū)(Tmax6 秒的區(qū)域),作為感興趣區(qū)(region of interest,ROI);并根據腦中線將該ROI鏡像至健側,獲得低灌注鏡像區(qū)ROI。將這兩個ROI分別導入至CT灌注重建得到的通透性表面積乘積(permeability-surface area product,PS)圖和腦血流量(cerebral blood flow,CBF)圖,計算各ROI中的平均值。血腦屏障通透性用相對通透性表面積乘積(relative permeability-surface area product,rPS)表示。低灌注區(qū)及其鏡像區(qū)的 rPS根據公式rPS=PS/CBF×100%計算得到。使用斯皮爾曼相關分析rPS與患者基線特征和影像學指標的兩兩相關,使用多元線性回歸分析rPS的獨立相關因素。結果:共230名患者納入研究,其中女性90(39.1%)名,中位年齡為73(62-80)歲,中位NIHSS評分13(8-17)分,中位發(fā)病至影像時間為175(96-250)分鐘。中位低灌注區(qū)rPS為69.79(37.25-121.68)%,中位低灌注鏡像區(qū)rPS為1.66(0.97-3.17)%。多元線性回歸分析表明,低灌注區(qū)rPS與女性(B=-0.128,95%CI-0.213-0.043,p=0.003)、中性粒細胞比例(B=-0.003,95%CI-0.006-0.000,p=0.036)獨立負相關,與房顫(B=0.225,95%CI 0.142-0.308,p0.001)、基線低灌注體積(B=0.002,95%CI 0.001-0.003,p0.001)和基線 NIHSS 評分(B=0.012,95%CI 0.004-0.019,p=0.004)獨立正相關。鏡像區(qū)rPS與女性獨立負相關(B=-0.117,95%CI-0.218--0.016,p=0.023),與基線梗死體積獨立正相關(B=0.001,95%CI 0.000-0.001,p=0.036)。結論:急性腦梗死后低灌注區(qū)和健側低灌注鏡像區(qū)血腦屏障通透性均受到性別和低灌注體積的影響,提示急性腦梗死時血腦屏障通透性的改變可能是彌漫性的,且與腦梗死嚴重程度相關。第二部分血腦屏障通透性對急性腦梗死再灌注治療后結局的影響研究目的:旨在探究頭顱CT灌注重建得到的血腦屏障通透性參數能否預測再灌注治療后24小時的出血轉化、水腫進展及3個月預后。研究方法:連續(xù)納入我中心2011年7月至2017年2月期間前瞻性登記的發(fā)病9小時內基線行CT灌注檢查并接受再灌注治療,且治療后24小時有復查CT或磁共振影像的急性腦梗死患者。使用MIStar軟件在達峰時間(time to peak of the residual function,Tmax)圖上選取低灌注區(qū)(Tmax6秒的區(qū)域),定義為感興趣區(qū)(region of interest,ROI);并根據腦中線將該ROI鏡像至健側,獲得低灌注鏡像區(qū)ROI。將這兩個ROI分別導入至CT灌注重建得到的通透性表面積乘積(permeability-surface area product,PS)圖和腦血流量(cerebral blood flow,CBF)圖,計算各 ROI中的平均值。血腦屏障通透性用相對通透性表面積乘積(relative permeability-surface area product,rPS)表示。低灌注區(qū)及其鏡像區(qū)的 rPS 根據公式 rPS=PS/CBF×100%計算得到。根據ECASS Ⅱ標準評估出血轉化。使用Wardlaw分級評估水腫程度,復查水腫評分較基線水腫評分增加至少2分定義為水腫進展。預后不良定義為3個月改良Rankin評分2分。使用二元邏輯回歸分析出血轉化、水腫進展和預后不良的獨立預測因素。使用受試者工作曲線(receiver operating characteristics curve,ROC)分析評價指標的預測能力。結果:共249名患者納入研究,其中女性101(40.6%)名,中位年齡為73(62-80)歲,中位發(fā)病到影像時間為172(97-250)分鐘,中位基線美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute ofHealth Stroke Scale,NIHSS)評分為 13(8-17)分。10名患者直接接受血管內治療,57名患者為靜脈溶栓橋接血管內治療,剩余182名患者僅靜脈溶栓治療。治療后24小時,114(45.8%)名患者發(fā)生出血轉化,86(34.5%)名患者出現水腫進展,134(53.8%)名患者預后不良。二元邏輯回歸分析表明,低灌注區(qū)rPS是出血轉化(OR=1.009,95%CI 1.003-1.015,p=0.004)和水腫進展(OR=1.007,95%CI 1.002-1.013,p=0.007)的獨立預測因素,而低灌注鏡像區(qū)rPS是預后不良(OR=1.118,95%CI 1.005-1.244,p=0.041)的獨立預測因素。ROC分析提示低灌注區(qū)rPS預測出血轉化和水腫進展的最佳診斷值分別為54.47%(敏感度78.1%,特異度49.6%)和72.51%(敏感度73.3%,特異度63.8%);低灌注鏡像區(qū)rPS預測預后不良的最佳診斷值為3.45%(敏感度33.6%,特異度86.1%)。結論:低灌注區(qū)血腦屏障通透性高與急性腦梗死再灌注治療后的出血轉化和水腫進展相關,而低灌注鏡像區(qū)血腦屏障通透性高可能預示著預后不良。第三部分急性腦梗死再灌注治療對血腦屏障通透性的影響研究目的:旨在探究急性腦梗死患者再灌注治療前后血腦屏障通透性的變化,該變化是否受到再灌情況的影響,以及治療前后血腦屏障通透性對3個月預后的預測價值。研究方法:連續(xù)納入我中心2011年7月至2016年1月期間前瞻性登記的發(fā)病9小時內基線和治療后24小時均行CT灌注檢查,且接受再灌注治療的急性腦梗死患者。低灌注區(qū)定義為達峰時間(time to peak of the residual function,Tmax)6秒的區(qū)域,再灌率=(基線低灌注體積-24小時復查低灌注體積)/基線低灌注體積,再灌率≥70%定義為再灌。預后不良定義為3個月改良Rankin評分2分。使用MIStar軟件在Tmax圖上選取低灌注區(qū)和患側低灌注區(qū)以外區(qū)域(非低灌注區(qū)),作為2個感興趣區(qū)(region of interest,ROI);并根據腦中線將這2個ROI鏡像至健側,獲得低灌注鏡像區(qū)和非低灌注鏡像區(qū),作為另外2個ROI。將這4個ROI分別導入至CT灌注重建后得到的通透性表面積乘積(permeability-surface area product,PS)圖和腦流量(cerebral blood flow,CBF)圖,計算各ROI中的平均值。血腦屏障通透性用相對通透性表面積乘積(relative permeability-surface area product,rP S)表示。rPS根據公式rPS=PS/CBF× 100%計算得到。將rPS對數變換成Lg(rPS)使其正態(tài)分布。使用重復測量方差分析計算低灌注區(qū)、非低灌注區(qū)、低灌注鏡像區(qū)和非低灌注鏡像區(qū)rPS在治療前后的變化,并根據是否再灌進行亞組分析。使用二元邏輯回歸分析預后不良的獨立預測因素。結果:共56名患者納入分析,其中10名患者接受了靜脈溶栓橋接血管內治療,46名患者僅靜脈溶栓治療。中位年齡為76(62-81)歲,28(50%)名為女性,中位美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS)評分為12(8-15)分,中位起病至溶栓時間為228(142-280)分鐘。34(61%)名患者達到再灌,30(54%)名患者預后不良。再灌注治療后24小時,Lg(低灌注區(qū) rPS)(0.67±0.09vs 1.79±0.05,p0.001)、Lg(非低灌注區(qū) rPS)(0.48±0.05 vs 0.63±0.04,p=0.011)和 Lg(低灌注鏡像區(qū) rPS)(0.16±0.06 vs 0.33±0.05,p=0.003)較治療前都顯著降低。其中,Lg(低灌注區(qū)rPS)(再灌組:1.76±0.06vs0.28±0.09,p0.001;無再灌組:1.84±0.08vs1.28±0.11,p0.001)和 Lg(低灌注鏡像區(qū) rPS)(再灌組:0.27±0.06vs0.12±0.08,p=0.044;無再灌組:0.42±0.08vs0.22±0.10,p=0.028)在再灌組和無再灌組都顯著下降。然而,Lg(非低灌注區(qū)rPS)僅在再灌組中有下降(再灌組:0.60±0.05vs0.36±0.06,p0.001;無再灌組:0.68±0.06vs 0.68±0.07,p=0.944),Lg(非低灌注鏡像區(qū)rPS)不論再灌與否都不發(fā)生改變(再灌組:0.35±0.04 vs 0.34±0.06,p=0.855;無再灌組:0.43±0.05 vs 0.45±0.07,p=0.788)。再灌組治療后 24 小時,Lg(低灌注區(qū) rPS)(0.28±0.09 vs 1.28±0.11,p0.001)和Lg(非低灌注區(qū)rPS)(0.36±0.06 vs 0.68±0.07,p=0.001)均顯著小于無再灌組。預后不良的二元邏輯回歸表明,再灌注治療后24小時低灌注區(qū)rPS是預后不良的獨立預測因素(OR=1.131;95%CI 1.018-1.256;p=0.022)。結論:急性腦梗死血腦屏障通透性的增高是可逆的,再灌注可加速其逆轉。再灌注治療后24小時低灌注區(qū)血腦屏障通透性高可預測不良預后。
【學位單位】：浙江大學
【學位級別】：博士
【學位年份】：2018
【中圖分類】：R743.33;R816.1
【部分圖文】：

ｏｆｉｎｔｅｒｅＳｔ，ＲＯＩ），命名為低灌注區(qū)。將低灌注區(qū)ＲＯＩ根據腦中線鏡像至健側大腦逡逑半球，作為另一個ＲＯＩ，命名為低灌注鏡像區(qū)。將這２個ＲＯＩ導入ＰＳ圖和ＣＢＦ逡逑圖，分別計算ＲＯＩ中的平均ＰＳ和ＣＢＦ邋（圖１．１）。使用ｒＰＳ來代表血腦屏障通透逡逑性，ｒＰＳ＝（ＰＳ／ＣＢＦ）邋ｘｌ00％［４，１２Ｌ由兩位神經內科醫(yī)生獨立測量５０例患者，不接逡逑觸患者臨床資料及其他影像數據。兩位醫(yī)生的一致性較高，ｒＰＳ觀察者間組內相關逡逑系數（ｉｎｔｒａｃｌａｓｓ邋ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ邋ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ，邋ＩＣＣ）為邋０．８８５邋（９５％ＣＩ邋０．８３７－０．９１９）。剩余逡逑數據由一名神經內科醫(yī)生獨立測量。逡逑另納入２８名無低灌注的非腦梗死的患者作為對照組，在側腦室開始出現的層逡逑面到側腦室消失的層面上，勾勒出左右大腦半球作為兩個ＲＯＩ，將其導入ＰＳ圖和逡逑ＣＢＦ圖，分別計算ＲＯＩ中的平均值，計算為左右大腦半球的ｒＰＳ邋（圖１．１）。逡逑２．５．２腦白質疏松程度的評估逡逑腦白質疏松程度使用ＶａｎＳｗｉｅｔｅｎ量表來評價。該量表對３個連續(xù)ＮＣＣＴ層面逡逑的腦白質疏松引起的低密度進行分級，在側腦室前腳和后腳分別評分（０分，無病逡逑變；１分

低灌注區(qū)血腦屏障通透性高是出血轉化和水腫進展的獨立預測因素。有趣的逡逑是，低灌注區(qū)血腦屏障通透性并不能預測腦梗死后３個月的預后，反而低灌注鏡逡逑像區(qū)血腦屏障通透性升高是預后不良的獨立預測因素（圖２．１）。逡逑離子性水腫、血管源性水腫和出血轉化可以看做缺血再灌注后隨著血腦屏障逡逑破壞而逐漸演變的一個連續(xù)的過程，但從一個期轉變到另一個期的可能性和速度逡逑取決于缺血的時間和嚴重程度等因素［５７，５８］。離子性水腫由離子濃度梯度改變引起逡逑水分子順濃度梯度的自由擴散，此時血腦屏障通常是完整的。隨著進一步的神經逡逑炎癥反應、氧化應激、基質蛋白酶的激活等，血腦屏障完整性逐漸被破壞，當血逡逑腦屏障通透性增大到可使白蛋白、ＩｇＧ等血漿蛋白進入血管外間隙時，血管源性水逡逑腫形成［５９］。隨著血腦屏障的繼續(xù)破壞，內皮細胞的連續(xù)性完全消失，毛細血管內逡逑的所有成分均可進入細胞外間隙，當紅細胞進入腦實質時，即發(fā)生出血轉化［６Ｇ］。逡逑理想狀態(tài)下

圖３．１感興趣區(qū)（ｒｅｇｉｏｎｓ邋ｏｆ邋ｉｎｔｅｒｅｓｔ，邋ＲＯＩ）的圖例。ａ．灌注重建圖，綠色區(qū)逡逑域為低灌注區(qū)（藍色線內），綠色線內為患側非低灌注區(qū)（患側低灌注區(qū)以外腦逡逑區(qū)），黃色線內為低灌注鏡像區(qū)（低灌注區(qū)以腦中線鏡像至健側半球的區(qū)域），逡逑橙色線內為非低灌注鏡像區(qū)（健側半球低灌注鏡像區(qū)以外區(qū)域）。將這４個區(qū)域逡逑

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本文編號：2818813