本文關(guān)鍵詞：利用果蠅模型對(duì)兩種神經(jīng)退行性疾病機(jī)理的研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：在現(xiàn)代社會(huì),神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病率在逐漸上升,成為影響人們健康的一大類(lèi)疾病,其中包括阿爾茨海默癥,帕金森氏癥,亨廷頓癥等。在脆性X綜合癥的研究過(guò)程中又衍生出了一種致病機(jī)理不盡相同的新一類(lèi)疾病-脆性X相關(guān)震顫/共濟(jì)失調(diào)綜合癥(FXTAS)。隨著人們對(duì)這些疾病的深入研究,越來(lái)越多的證據(jù)表明不同的表觀遺傳或者環(huán)境因素會(huì)導(dǎo)致發(fā)病時(shí)間的改變或者臨床癥狀的不同。為了從遺傳學(xué)角度研究相關(guān)基因在神經(jīng)退行性疾病中的的作用,本課題利用經(jīng)典的遺傳學(xué)研究模式生物-果蠅來(lái)進(jìn)行研究。使用果蠅作為研究模具有以下三個(gè)方面的優(yōu)勢(shì):一、果蠅和哺乳動(dòng)物擁有高保守度的同源基因,相關(guān)疾病發(fā)病機(jī)理非常相似;二、果蠅擁有強(qiáng)大的遺傳學(xué)操作工具株和方法;三、果蠅生長(zhǎng)周期短,飼養(yǎng)方便簡(jiǎn)單。因此我們以果蠅為模型對(duì)兩種神經(jīng)退行性疾病進(jìn)行病理方向的研究,包括脆性X相關(guān)震顫/共濟(jì)失調(diào)綜合癥(FXTAS)和阿爾茨海默癥的研究。盡管FXTAS和阿爾茲海默癥的病理尚未清楚,但是已經(jīng)提出了很多可能的機(jī)理,例如FXTAS中的潛在機(jī)制包括,功能性蛋白質(zhì)隔離機(jī)制,RAN轉(zhuǎn)錄機(jī)制,R-loop機(jī)制,FMRP表達(dá)下調(diào)導(dǎo)致機(jī)制等,阿爾茨海默癥病理包括β淀粉樣沉淀,Tau通路調(diào)節(jié)等。我們對(duì)FXTAS中功能性蛋白質(zhì)隔離機(jī)制進(jìn)行深入研究,其中已經(jīng)證明了許多功能性蛋白質(zhì)被卷入其中,例如Rm62,Pur-alpha,hn RNP A2/B1,CUGBP1,DGCR8等。富含嘌呤元件結(jié)合蛋白A(Purine-rich element-binding protein A,簡(jiǎn)稱(chēng)Pur-alpha)具有調(diào)節(jié)復(fù)制,轉(zhuǎn)錄,翻譯的作用,并且在大腦發(fā)育和幾種神經(jīng)退行性疾病中具有相當(dāng)關(guān)鍵的作用。為了了解它是如何營(yíng)救神經(jīng)退行性疾病表型,我們從Pur-alpha的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)入手,進(jìn)行深入剖析并挖掘它在FXTAS中是如何扮演重要功能的。在發(fā)現(xiàn)了Pur-alpha蛋白的幾個(gè)具有功能的氨基酸位點(diǎn)后,通過(guò)電泳遷移率變動(dòng)分析實(shí)驗(yàn)確認(rèn)了Pur-alpha蛋白的DNA/RNA結(jié)合位點(diǎn),果蠅雜交實(shí)驗(yàn)的結(jié)果證明了Pur-alpha蛋白的DNA/RNA結(jié)合位點(diǎn)和DNA解旋活性位點(diǎn)是營(yíng)救疾病表型的關(guān)鍵,正是這兩個(gè)活性位點(diǎn)的功能使得Pur-alpha蛋白具有神經(jīng)保護(hù)的作用。眾所周知,在DNA的脫氧核糖核苷酸鏈可以進(jìn)行共價(jià)化學(xué)修飾,其中的DNA的甲基化具有對(duì)基因表達(dá)調(diào)控的作用。有研究表明在FXTAS中存在其中一種DNA甲基化修飾-5hm C的變化,而5hm C對(duì)基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)的調(diào)節(jié)作用可能會(huì)是產(chǎn)生病變的原因,因此我們想了解5hmc的改變是否會(huì)影響阿爾茨海默癥相關(guān)基因的表達(dá),進(jìn)而引發(fā)阿爾茨海默癥的神經(jīng)毒性。通過(guò)對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)的多次對(duì)比分析,篩選出一些相關(guān)基因,最終確定了CELF1、CLEC16A、BIN1等可能參與神經(jīng)毒性調(diào)節(jié)的基因。利用已有的阿爾茲海默病果蠅模型對(duì)這些基因進(jìn)行驗(yàn)證是否參與阿爾茨海默癥的神經(jīng)毒性的調(diào)節(jié),并通過(guò)果蠅模型的行為學(xué)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證他們是否可以調(diào)節(jié)Tau蛋白誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙。
【關(guān)鍵詞】：神經(jīng)退行性疾病 果蠅模型 Pur-alpha蛋白
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R741
【目錄】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-11
• 第一章 前言11-17
• 1.1 脆性X相關(guān)震顫/共濟(jì)失調(diào)綜合癥11-13
• 1.2 阿爾茨海默癥13-14
• 1.3 果蠅模型14-15
• 1.4 DNA甲基化作用15-16
• 1.5 立題依據(jù)及研究目標(biāo)16-17
• 第二章 Pur-alpha在FXTAS中結(jié)構(gòu)功能研究17-35
• 2.1 Pur-alpha簡(jiǎn)介17-18
• 2.2 Pur-alpha突變體構(gòu)建18-20
• 2.2.1 實(shí)驗(yàn)材料18
• 2.2.2 實(shí)驗(yàn)方法18-20
• 2.3 DNA解旋分析實(shí)驗(yàn)20-23
• 2.3.1 實(shí)驗(yàn)材料20-21
• 2.3.2 實(shí)驗(yàn)方法21-22
• 2.3.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果22-23
• 2.4 電泳遷移率分析實(shí)驗(yàn)23-28
• 2.4.1 實(shí)驗(yàn)材料23
• 2.4.2 實(shí)驗(yàn)方法23-24
• 2.4.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果24-28
• 2.5 突變果蠅的構(gòu)建與雜交28-31
• 2.5.1 實(shí)驗(yàn)材料28
• 2.5.2 實(shí)驗(yàn)方法28-30
• 2.5.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果30-31
• 2.6 掃描電子顯微鏡成像31-34
• 2.6.1 實(shí)驗(yàn)材料31
• 2.6.2 實(shí)驗(yàn)方法31-32
• 2.6.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果32-34
• 2.7 本章小結(jié)34-35
• 第三章 利用果蠅模型對(duì)阿爾茨海默癥相關(guān)基因的研究35-43
• 3.1 5hmc在神經(jīng)退行性疾病中的變化35
• 3.2 生物信息學(xué)篩選35-36
• 3.3 果蠅雜交實(shí)驗(yàn)36-39
• 3.3.1 實(shí)驗(yàn)材料36
• 3.3.2 實(shí)驗(yàn)方法36-37
• 3.3.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果37-39
• 3.4 行為學(xué)雜交實(shí)驗(yàn)39-41
• 3.4.1 實(shí)驗(yàn)材料39
• 3.4.2 實(shí)驗(yàn)方法39-40
• 3.4.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果40-41
• 3.5 小結(jié)41-43
• 第四章 結(jié)論43-45
• 參考文獻(xiàn)45-53
• 作者簡(jiǎn)介及在學(xué)期間所取得的科研成果53-54
• 致謝54

【相似文獻(xiàn)】

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