【摘要】：研究背景腦卒中已成為全球第二大死因,是我國成人致殘和致死的首要原因。腦卒中不僅給患者帶來身體和心理上的痛苦,同時給家庭和社會造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。腦卒中是一種由多種因素所導(dǎo)致的復(fù)雜性狀疾病,危險因素之間通常會相互聯(lián)系或存在協(xié)同作用,多個危險因素并存可能會使個體發(fā)病危險成倍增加。以往的研究結(jié)果表明傳統(tǒng)危險因素不能完全解釋缺血性腦卒中患者病后殘疾、死亡、再發(fā)和心血管事件的發(fā)生。因此需要探索更加敏感的缺血性腦卒中預(yù)后標(biāo)志物。缺血性腦卒中主要的病理基礎(chǔ)包括動脈粥樣硬化、斑塊形成、破裂和脫落,而炎癥反應(yīng)在這一系列過程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。流行病學(xué)和臨床研究發(fā)現(xiàn)某些炎癥相關(guān)標(biāo)志物與心血管疾病,包括缺血性腦卒中發(fā)病有關(guān),但是有關(guān)炎癥標(biāo)志物與缺血性腦卒中預(yù)后關(guān)系的認(rèn)識尚不統(tǒng)一,鮮見有充分統(tǒng)計學(xué)把握度的研究報道。本研究目的是探討炎癥標(biāo)志物與缺血性腦卒中預(yù)后的關(guān)系,以及血壓和心率、脂質(zhì)蓄積對腦卒中的聯(lián)合效應(yīng)。本研究分為兩個主要部分,第一部分:在中國急性缺血性腦卒中降血壓試驗(CATIS)的基礎(chǔ)上開展前瞻性隊列研究,探討血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、超敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A_2(Lp-PLA_2)和血漿同型半胱氨酸(Hcy)與3個月死亡、嚴(yán)重殘疾和血管事件風(fēng)險的關(guān)系。第二部分:利用在中國內(nèi)蒙古開展的一項為期10年的前瞻性隊列研究探討高血壓與心率或脂質(zhì)蓄積指數(shù)(LAP)對腦卒中發(fā)病的聯(lián)合作用。第一部分研究目的在已完成的CATIS研究對象納入、基線資料收集和3個月隨訪觀察的基礎(chǔ)上,探討血清MMP-9、hsCRP、Lp-PLA_2和血漿Hcy與3個月死亡、嚴(yán)重殘疾和血管事件的關(guān)系。材料與方法本研究部分將參加CATIS試驗的缺血性腦卒中患者作為研究對象,由經(jīng)過培訓(xùn)并考核合格的神經(jīng)科醫(yī)生或護(hù)士用統(tǒng)一的方法和問卷收集基線資料,包括人口統(tǒng)計學(xué)信息、生活方式因素、臨床特征、缺血性腦卒中亞型、疾病史和疾病用藥史等。共有3474例患者完成血標(biāo)本采集,在該人群中進(jìn)行血清MMP-9、hsCRP、Lp-PLA_2和血漿Hcy檢測。血清MMP-9、hsCRP和Lp-PLA_2檢測采用酶聯(lián)免疫吸附法,血漿Hcy檢測使用羅氏Cobas c 501型全自動生化分析儀,采用循環(huán)酶法進(jìn)行檢測。由經(jīng)過嚴(yán)格培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生對所有研究對象發(fā)病后3個月進(jìn)行隨訪。填寫評價生活自理程度的改良Rankin量表(mRS),同時記錄死亡、卒中復(fù)發(fā)和心血管事件情況。本研究主要結(jié)局是卒中后3個月內(nèi)死亡和嚴(yán)重殘疾的復(fù)合結(jié)局(mRS評分3-6)。次要結(jié)局包括3個月內(nèi)死亡、嚴(yán)重殘疾(mRS評分3-5)和血管事件。采用Logistic回歸模型分析血清MMP-9、hsCRP、Lp-PLA_2和血漿Hcy與3個月死亡和嚴(yán)重殘疾的復(fù)合結(jié)局、死亡、嚴(yán)重殘疾和血管事件的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。計算比值比(OR)和相應(yīng)的95%置信區(qū)間(CI)。利用限制立方樣條(RCS)結(jié)合Logistic回歸模型評估各炎癥相關(guān)指標(biāo)與研究結(jié)局的劑量反應(yīng)關(guān)系。同時,根據(jù)年齡(65 vs≥65歲)、性別、是否吸煙和飲酒、疾病嚴(yán)重程度、有無高血壓病史和降壓干預(yù)情況將研究對象進(jìn)行分層,在每一層中分別分析血清MMP-9、hsCRP、Lp-PLA_2和血漿Hcy與3個月主要研究結(jié)局的關(guān)系。同時,為排除降壓干預(yù)和用藥情況對結(jié)果的影響,我們還進(jìn)行一系列敏感性分析。計算凈重分類改善指數(shù)(NRI)和綜合判別指數(shù)(IDI)來評價血清MMP-9、hsCRP、Lp-PLA_2和血漿Hcy對急性缺血性腦卒中患者不良預(yù)后的預(yù)測能力。結(jié)果經(jīng)過3個月隨訪,866人發(fā)生死亡和嚴(yán)重殘疾的復(fù)合結(jié)局,有99名研究對象死亡,腦卒中復(fù)發(fā)61例,血管事件91例,失訪69人。與血清MMP-9最低四分位組患者相比,最高四分位組患者3個月死亡和嚴(yán)重殘疾的復(fù)合結(jié)局(OR 1.36;95%CI 1.05-1.78)和死亡(OR 2.01;95%CI 1.02-3.99)的風(fēng)險顯著增加。血清MMP-9與死亡和嚴(yán)重殘疾的復(fù)合結(jié)局(線性趨勢檢驗P=0.003)、嚴(yán)重殘疾(線性趨勢檢驗P=0.03)以及死亡(線性趨勢檢驗P=0.046)的風(fēng)險存在劑量反應(yīng)關(guān)系。在傳統(tǒng)模型的基礎(chǔ)上增加血清MMP-9,能夠顯著提高模型對急性缺血性腦卒中3個月死亡或嚴(yán)重殘疾風(fēng)險的預(yù)測能力(NRI 12.8,P=0.002;IDI 0.37,P=0.002)。血清hsCRP水平處于最高四分位組的患者死亡和嚴(yán)重殘疾的復(fù)合結(jié)局、嚴(yán)重殘疾和死亡的風(fēng)險分別是最低四分位組患者的2.20倍(OR 2.20;95%CI 1.68-2.87)、1.84倍(OR 1.84;95%CI 1.40-2.42)和2.56倍(OR 2.56;95%CI 1.33-4.91)。限制立方樣條分析顯示,隨著血清hsCRP濃度的升高,死亡和嚴(yán)重殘疾的復(fù)合結(jié)局(線性趨勢檢驗P0.001)、嚴(yán)重殘疾(線性趨勢檢驗P=0.002)和死亡(線性趨勢檢驗P0.001)的風(fēng)險也隨之升高。血清hsCRP顯著提高傳統(tǒng)危險因素對急性缺血性腦卒中死亡和嚴(yán)重殘疾復(fù)合結(jié)局(NRI 18.9,P0.001;IDI 1.51,P0.001)、嚴(yán)重殘疾(NRI12.1,P=0.003;IDI 0.70,P0.001)和死亡(NRI 44.3,P0.001;IDI 2.50,P0.001)風(fēng)險的預(yù)測能力。血清Lp-PLA_2與死亡和嚴(yán)重殘疾的復(fù)合結(jié)局、嚴(yán)重殘疾、死亡和血管事件均無顯著性關(guān)聯(lián)。血漿Hcy與性別對于主要研究結(jié)局存在顯著交互作用(P值=0.03)。在女性患者中,與最低Hcy四分位組患者相比,最高四分位組患者死亡和嚴(yán)重殘疾的復(fù)合結(jié)局(OR 1.59;95%CI 1.02-2.48)的風(fēng)險顯著增加,Hcy與死亡和嚴(yán)重殘疾的復(fù)合結(jié)局存在劑量反應(yīng)關(guān)系(線性趨勢檢驗P=0.04)。而在男性患者中沒有發(fā)現(xiàn)Hcy與主要研究結(jié)局的顯著性關(guān)聯(lián)(線性趨勢檢驗P=0.64)。無論是在男性還是女性患者中,隨著炎癥標(biāo)志物聚集程度的增加,死亡和嚴(yán)重殘疾的復(fù)合結(jié)局(趨勢性檢驗P0.001),以及嚴(yán)重殘疾(趨勢性檢驗P0.001)的風(fēng)險也隨之增加;在傳統(tǒng)模型的基礎(chǔ)上增加(具有顯著意義)炎癥標(biāo)志物能夠顯著提高模型對急性缺血性腦卒中3個月死亡和嚴(yán)重殘疾的復(fù)合結(jié)局、嚴(yán)重殘疾和死亡風(fēng)險的預(yù)測能力。結(jié)論本研究結(jié)果顯示,血清MMP-9和hsCRP水平升高能夠增加急性缺血性腦卒中患者3個月死亡或嚴(yán)重殘疾的風(fēng)險,在傳統(tǒng)危險因素模型的基礎(chǔ)上分別增加血清MMP-9、hsCRP能夠顯著提高模型對不良事件的預(yù)測能力。在女性缺血性腦卒中患者中,血漿Hcy是3個月死亡或嚴(yán)重殘疾的獨(dú)立危險因素。無論是男性還是女性患者,隨著高水平炎癥標(biāo)志物個數(shù)的增加,死亡或嚴(yán)重殘疾的風(fēng)險逐步升高,炎癥標(biāo)志物的聚集能夠明顯改善3個月死亡或嚴(yán)重殘疾的風(fēng)險分層。第二部分研究目的用前瞻性隊列研究的方法,探討蒙古族人群高血壓與心率或高血壓與LAP對腦卒中發(fā)病的聯(lián)合作用。材料與方法本部分將中國內(nèi)蒙古自治區(qū)通遼市科左后旗和奈曼旗32個村的2589名當(dāng)?shù)孛晒抛遛r(nóng)牧民作為研究對象。在2002年至2003年收集基線資料,測量血壓、心率和腰圍,并完成血標(biāo)本的采集�；�資料包括人口統(tǒng)計學(xué)特征,既往病史,心腦血管疾病家族史和生活方式危險因素。心率≥80 bpm定義為高心率。同時對空腹血糖(FPG)、總膽固醇(TC)、甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)進(jìn)行檢測和計算。LAP的計算方法:LAP(男)=[WC(cm)-65]×TG(mmol/L);LAP(女)=[WC(cm)-58]×TG(mmol/L)。高LAP定義為LAP≥16.83(中位數(shù))。根據(jù)血壓和心率狀態(tài)將研究對象分成四組:非高血壓/低心率,非高血壓/高心率,高血壓/低心率和高血壓/高心率;根據(jù)血壓和LAP水平將研究對象分為非高血壓/低LAP,非高血壓/高LAP,高血壓/低LAP和高血壓/高LAP,進(jìn)而分析高血壓與心率或高血壓與LAP對腦卒中發(fā)生的聯(lián)合作用。利用Cox比例風(fēng)險模型,分別以非高血壓/低心率或非高血壓/低LAP作為參比組,分析其他3組與腦卒中發(fā)病的關(guān)系,計算相應(yīng)的風(fēng)險比(HR)和95%置信區(qū)間(CI)。同時運(yùn)用受試者工作特性曲線(ROC)方法分析在傳統(tǒng)危險因素的基礎(chǔ)上同時增加高血壓/高心率或高血壓/高LAP對腦卒中發(fā)病的預(yù)測效率。結(jié)果對2589例研究對象經(jīng)過平均9.2年隨訪,共有124例腦卒中事件發(fā)生,累積發(fā)病率4.79%。經(jīng)過多因素調(diào)整,高血壓患者的腦卒中發(fā)病風(fēng)險是非高血壓者的2.67倍(HR 2.67;95%CI 1.69-4.22;P值0.001)。而心率與腦卒中發(fā)病無顯著性關(guān)聯(lián)。與非高血壓/低心率組相比,高血壓/低心率組(HR 3.19;95%CI 1.80-5.66;P值0.001)和高血壓/高心率組(HR 3.38;95%CI 1.83-6.24;P值0.001)腦卒中的風(fēng)險顯著增加。高血壓/高心率組的腦卒中的發(fā)病風(fēng)險高于其他三組。高血壓/心率狀態(tài)+其他傳統(tǒng)危險因素的ROC曲線下面積為0.854,顯著高于其他傳統(tǒng)危險因素的ROC曲線下面積0.836(P值=0.023)。與具有低LAP(16.83)的研究對象相比,具有高LAP的研究對象的腦卒中風(fēng)險顯著增加(HR 1.26;95%CI 1.02-2.39;P值=0.04)。與非高血壓/低LAP組相比,高血壓/低LAP(HR 2.96;95%CI 1.52-5.78;P值=0.001)和高血壓/高LAP(HR 4.10;95%CI 2.08-8.08;P值0.001)腦卒中的風(fēng)險顯著增加。高血壓/高LAP組的腦卒中的發(fā)病風(fēng)險高于其他三組。其他傳統(tǒng)危險因素的ROC曲線下面積為0.837,高血壓/高LAP+其他傳統(tǒng)危險因素面積為0.854,兩面積比較具有顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P值=0.036)。結(jié)論本研究發(fā)現(xiàn)在中國內(nèi)蒙古人群中,高血壓和高LAP與腦卒中發(fā)病風(fēng)險有關(guān),且獨(dú)立于其他危險因素。伴有高心率或高LAP的高血壓患者,其腦卒中發(fā)病的風(fēng)險顯著增加。提示高心率和高LAP在一定程度上能夠放大高血壓對于腦卒中發(fā)病的風(fēng)險。在其他危險因素的基礎(chǔ)上增加高血壓/高心率或者高血壓/高LAP狀態(tài),可以顯著提高模型對腦卒中發(fā)病風(fēng)險的預(yù)測能力。
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R743.3
【圖文】：

腦卒中預(yù)后標(biāo)志物及血壓和心率、脂質(zhì)蓄積對腦卒中的聯(lián)合效應(yīng) 第一部分限制立方樣條分析顯示，血清 MMP-9 與死亡和嚴(yán)重殘疾的復(fù)合結(jié)局、嚴(yán)重殘疾以及死亡的風(fēng)險存在劑量反應(yīng)關(guān)系（圖 1-1）。隨著血清 MMP-9 的升高，死亡和嚴(yán)重殘疾的復(fù)合結(jié)局（線性趨勢檢驗 P=0.003）、嚴(yán)重殘疾（線性趨勢檢驗 P=0.03）和死亡（線性趨勢檢驗 P=0.046）的風(fēng)險也隨之升高。沒有發(fā)現(xiàn)血清 MMP-9 與血管事件之間顯著性劑量反應(yīng)關(guān)系（線性趨勢檢驗 P=0.37）。

腦卒中預(yù)后標(biāo)志物及血壓和心率、脂質(zhì)蓄積對腦卒中的聯(lián)合效應(yīng) 第一部分限制立方樣條分析顯示血清 hsCRP 與死亡和嚴(yán)重殘疾的復(fù)合結(jié)局、嚴(yán)重殘疾、死亡，以及血管事件的風(fēng)險存在劑量反應(yīng)關(guān)系（見圖 1-2）。從圖中可以看出，隨著血清 hsCRP 濃度的升高，死亡和嚴(yán)重殘疾的復(fù)合結(jié)局（線性趨勢檢驗 P<0.001）、嚴(yán)重殘疾（線性趨勢檢驗 P=0.002）、死亡（線性趨勢檢驗 P<0.001）和血管事件（線性趨勢檢驗 P=0.03）的風(fēng)險也隨之升高。

腦卒中預(yù)后標(biāo)志物及血壓和心率、脂質(zhì)蓄積對腦卒中的聯(lián)合效應(yīng) 第一部分圖 1-3 顯示限制立方樣條分析發(fā)現(xiàn)相似的結(jié)果。血清 Lp-PLA2水平與急性缺血性腦卒中患者 3 個月死亡和嚴(yán)重殘疾的復(fù)合結(jié)局（線性趨勢檢驗 P=0.45）、嚴(yán)重殘疾（線性趨勢檢驗 P=0.46）、死亡（線性趨勢檢驗 P=0.99）和血管事件（線性趨勢檢驗 P=0.97）均不存在顯著性劑量反應(yīng)關(guān)系。

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 張波;;血清超敏C反應(yīng)蛋白與老年人缺血性腦卒中的相關(guān)性分析[J];中國基層醫(yī)藥;2016年22期

2 郭茜;曹樹剛;夏明武;徐文安;;胱抑素C與心腦血管疾病[J];國際腦血管病雜志;2016年08期

3 趙偉金;付鐘果;;急性缺血性腦卒中患者血清MMP-9及TIMP-1的變化及其臨床意義[J];國際老年醫(yī)學(xué)雜志;2016年01期

4 張曉璇;仲崇科;曹星華;邱海鵬;趙亮;李佳佳;高燕軍;許錟;;老年急性缺血性腦卒中患者血同型半胱氨酸水平與不良結(jié)局的關(guān)系[J];中國老年學(xué)雜志;2015年10期

5 汪欣;趙素萍;吳旋;蔡梅玉;;NT-proBNP和Hcy檢測在腦卒中患者中的研究[J];國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志;2014年06期

6 岳蘊(yùn)華;白旭東;張小寧;馬建華;毛潔萍;曾海波;地拉娜木;米合熱依;;急性缺血性腦卒中患者血清MMP-9及TIMP-1的變化及其臨床意義[J];中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志;2013年11期

7 陽慧;蘇雨江;;N-末端腦鈉肽前體與原發(fā)性高血壓左室肥厚[J];海南醫(yī)學(xué);2012年10期

8 任長虹;高明清;李寧;吉訓(xùn)明;;腦卒中生物標(biāo)志物研究的重要性及研究現(xiàn)狀[J];軍事醫(yī)學(xué);2012年02期

9 張彬;趙玉武;孫曉江;;急性缺血性腦卒中溶栓治療進(jìn)展[J];世界臨床藥物;2011年03期

10 王東之;毛威;;BNP及NT-proBNP的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展[J];內(nèi)蒙古中醫(yī)藥;2010年23期

本文編號：2753715