【摘要】：研究背景與目的腦卒中是全球致死率和致殘率最高的三大疾病之一,其中87%是腦梗死。對(duì)于急性腦梗死,目前唯一被FDA批準(zhǔn)的藥物治療手段是早期溶栓。但溶栓時(shí)間窗限制相對(duì)嚴(yán)格,95%以上的患者無法在發(fā)病時(shí)間窗內(nèi)到達(dá)醫(yī)院進(jìn)行溶栓治療。我國已經(jīng)慢慢步入老齡化社會(huì),腦卒中致死率、致殘率逐年升高,并且嚴(yán)重降低了患者的生存質(zhì)量、平均壽命,給國民經(jīng)濟(jì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。因此,科研人員探索新的、能夠覆蓋更多患者的缺血性腦卒中治療策略具有極其重要的現(xiàn)實(shí)意義。近幾年,涌現(xiàn)出許多神經(jīng)干細(xì)胞在腦卒中治療領(lǐng)域的機(jī)制研究,這為解決腦卒中這一世界性難題提供了新的思路和方法。在急性腦卒中的研究中,神經(jīng)干細(xì)胞(Neural stem cells,NSCs)對(duì)于微血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用尚不明確。腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞(Brain microvascular endothelial cells,BMECs)不僅是腦微血管腔的內(nèi)襯細(xì)胞,更能分泌活性因子來影響神經(jīng)元的功能狀態(tài)。BMECs的損傷是急性腦梗死后缺血再灌注損傷的基本動(dòng)因。由于缺血再灌注損傷,BMECs發(fā)生水腫,暴露皮下膠原。最終,導(dǎo)致白細(xì)胞、血小板粘附,微血栓形成;同時(shí)BMECs的線粒體受損,被強(qiáng)烈激活進(jìn)行氧化活動(dòng),產(chǎn)生大量氧自由基,加重腦組織損傷。然而,目前在神經(jīng)干細(xì)胞治療腦梗死的研究中,多數(shù)研究聚焦于受損神經(jīng)組織的修復(fù),而對(duì)于腦梗死后缺血再灌注損傷中,NSCs對(duì)BMECs的保護(hù)作用尚不清楚。為此,本研究就NSCs修復(fù)缺血再灌注損傷BMECs的機(jī)制進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)探索。本研究證實(shí)了NSCs可以通過直接接觸的方式保護(hù)缺血再灌注損傷的內(nèi)皮細(xì)胞。在實(shí)驗(yàn)中,我們成功分離和培養(yǎng)了NSCs和BMECs;為了進(jìn)一步模擬缺血再灌注損傷中腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞所處的病理生理?xiàng)l件,我們建立了NSCs和BMECs的共培養(yǎng)模型;并證實(shí)了NSCs能與BMECs形成隧道納米管(Tunneling nanotubes,TNTs),這是一種只在哺乳動(dòng)物細(xì)胞間形成的橋連,是一種細(xì)胞間的特殊連接方式,主要由a-微管蛋白和絲狀肌動(dòng)蛋白聚合構(gòu)成,可進(jìn)行長距離的線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)。TNT是由表層的細(xì)胞膜和內(nèi)部的細(xì)胞骨架構(gòu)成,其長度和直徑可在較大范圍內(nèi)波動(dòng),不同類型的細(xì)胞和不同的培養(yǎng)條件可能會(huì)造成程度上的差異。TNT可以介導(dǎo)了細(xì)胞間的物質(zhì)運(yùn)輸和信號(hào)交流,憑借其較寬口徑以及相對(duì)較長的長度,在轉(zhuǎn)運(yùn)分子量較大的物質(zhì)甚至細(xì)胞器上擁有得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)。(1)在該研究中鑒定發(fā)現(xiàn)了BMECs和NSCs之間TNT的形成,以及MSEC基因?qū)NTs形成的促進(jìn)作用、諾考達(dá)唑(Nocodazole,微管蛋白解聚劑)對(duì)TNTs的抑制作用。(2)因TNT缺少特異性標(biāo)記物,將NSCs添加MSEC或Nocodazole預(yù)處理來影響TNT形成,對(duì)MCAO模型進(jìn)行干細(xì)胞移植治療。檢測(cè)主要氧化應(yīng)激因子SOD、H_2O_2、T-AOC、SOD、CAT、GSH-Px和MDA表達(dá)的變化;分析預(yù)處理因素在線粒體凋亡信號(hào)通路中的作用差異,及其對(duì)MCAO模型病理學(xué)、功能學(xué)上的作用和機(jī)制。本研究主要通過離體實(shí)驗(yàn)、在體實(shí)驗(yàn)探究NSCs在腦卒中治療作用新機(jī)制,為干細(xì)胞療法進(jìn)一步造福人類提供一定的理論依據(jù)。實(shí)驗(yàn)方法細(xì)胞實(shí)驗(yàn)部分(1)原代分離培養(yǎng)神經(jīng)干細(xì)胞、腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞;(2)Nestin抗體鑒定原代培養(yǎng)的神經(jīng)干細(xì)胞、Ⅷ因子抗體鑒定分離出來腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞;(3)構(gòu)建了神經(jīng)干細(xì)胞、腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞共培養(yǎng)模型;(4)對(duì)腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行CFSE標(biāo)記;(5)對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞進(jìn)行線粒體mitotracker示蹤;(6)構(gòu)建MSEC慢病毒;(7)對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞進(jìn)行MSEC轉(zhuǎn)染或Nocodazole預(yù)處理;(8)抽提預(yù)處理各組神經(jīng)干細(xì)胞普通RNA,PCR檢測(cè)ki-67表達(dá)水平;(9)激光共聚焦顯微鏡觀察TNTs形成;動(dòng)物實(shí)驗(yàn)部分(1)MCAO模型建立;準(zhǔn)備MSEC慢病毒感染、Nocodazole預(yù)處理神經(jīng)干細(xì)胞、空病毒轉(zhuǎn)染神經(jīng)干細(xì)胞和PBS預(yù)處理神經(jīng)干細(xì)胞作為對(duì)照組;(2)對(duì)MCAO模型進(jìn)行神經(jīng)干細(xì)胞移植;(3)作冰凍切片染色,對(duì)移植細(xì)胞進(jìn)行示蹤;電鏡觀察血腦屏障附近結(jié)構(gòu);(4)TTC染色明確腦梗模型建立,并比較腦梗塞面積;(5)尼氏體染色,觀察神經(jīng)干細(xì)胞移植后腦組織形態(tài)學(xué)改變,并計(jì)數(shù)神經(jīng)元;(6)對(duì)各組MCAO模型鼠進(jìn)行mNSS行為功能學(xué)評(píng)分;(7)檢測(cè)動(dòng)物模型中氧化應(yīng)激相關(guān)因子表達(dá)變化;(8)Western Blot檢測(cè)對(duì)MCAO模型干預(yù)后,線粒體凋亡通路上的關(guān)鍵分子Bcl-2、Bax和Cyt-c的表達(dá)。結(jié)果(1)原代培養(yǎng)的BMECsⅧ因子抗原陽性,NSCs Nestin抗原陽性。證明細(xì)胞分離成功;(2)結(jié)果證明BMECs、NSCs共培體系中存在有TNTs形成;(3)過表達(dá)MSEC基因可以促進(jìn)TNT形成,Nocodazole預(yù)處理NSCs抑制細(xì)胞間TNT形成;(4)MSEC過表達(dá)病毒轉(zhuǎn)染和Nocodazole預(yù)處理操作不影響NSCs的增殖活性;(5)構(gòu)建小鼠MCAO模型,TTC染色顯示單側(cè)腦梗塞病灶形成;(6)尼氏體染色、神經(jīng)功能學(xué)mNSS評(píng)分結(jié)果顯示:MSEC過表達(dá)促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞對(duì)MCAO保護(hù)作用;Nocodazol預(yù)處理削弱神經(jīng)干細(xì)胞對(duì)MCAO保護(hù)作用;(7)western blot檢測(cè)結(jié)果顯示:MSEC預(yù)處理神經(jīng)干細(xì)胞上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá),降低促凋亡蛋白Bax和通路下游分子Cyt-c的表達(dá);Nocodazole預(yù)處理結(jié)果則相反;(8)總體上,MSEC預(yù)處理神經(jīng)干細(xì)胞能促進(jìn)抗氧化因素的作用,抑制H2O2、ROS、MDA等氧化因素;采用Nocodazole預(yù)處理神經(jīng)干細(xì)胞得到相反的結(jié)果。結(jié)論在本研究中,我們成功構(gòu)建BMECs和NSCs共培養(yǎng)模型,驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)了BMECs和NSCs之間TNTs的形成。MSEC基因?qū)NTs形成有促進(jìn)作用、Nocodazole預(yù)處理神經(jīng)干細(xì)胞會(huì)阻礙TNTs形成。TNT缺少特異性標(biāo)記物,在細(xì)胞密度高的腦組織內(nèi)難以直接觀察。NSCs添加MSEC或Nocodazole預(yù)處理后,對(duì)MCAO模型進(jìn)行移植治療時(shí),TNT促進(jìn)因素MSEC預(yù)處理神經(jīng)干細(xì)胞更能削弱細(xì)胞的線粒體凋亡、減弱氧化應(yīng)激反應(yīng);TNT抑制因素Nocodazole預(yù)處理結(jié)果則相反。
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R743.3
【圖文】：

米管形成及影響因素腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞是一層薄的貼壁細(xì)胞,易受化學(xué)、物理和機(jī)械刺激影響,構(gòu)血液和之間的可變形固體血管壁之間分界面[1]。在微觀層面,內(nèi)皮細(xì)胞(ECs)中央平細(xì)胞核細(xì)長。ECs 包含 Weibel-Palade 棒管狀小體,這是一種長桿狀的，存儲(chǔ)和分細(xì)胞器,可釋放血管性血友病因子和 P-選擇素等因子。血腦屏障(Blood-brain baBBB)的電子顯微鏡研究表明 BMECs 形態(tài)和代謝特征不同于其周圍組織[2]， BB神經(jīng)組織和血液成分之間的分界面[3],對(duì)大腦微環(huán)境進(jìn)行調(diào)節(jié)以保證正常神經(jīng)活動(dòng)利進(jìn)行。BBB 由四個(gè)主要細(xì)胞元素（圖 1-1）,即大腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞(BMECs)、膠質(zhì)細(xì)胞終足、小膠質(zhì)細(xì)胞和周細(xì)胞[4]。與外周微脈管系統(tǒng)不同的是，大腦微脈統(tǒng)(血管直徑< 20μm)不僅保持大腦的血液供應(yīng)，也能促進(jìn)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的信息傳遞[5]。經(jīng)過多年的研究,現(xiàn)在 BMECs 被認(rèn)為不僅是一個(gè)簡單的解剖和生障,也是一個(gè)高度活躍的代謝系統(tǒng),合成各種物質(zhì)以滋養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞、調(diào)節(jié)血管舒縮[6]。此外，BMEC 功能障礙可以觸發(fā)大腦組織損傷,如中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦損傷、神行性疾病，這些損傷通過反饋回路加劇 BMECs 功能障礙[7]。BMECs 的損傷在對(duì)

在生物安全柜中進(jìn)行相關(guān)操作。11. Nocodazole 處理神經(jīng)干細(xì)胞我們選擇Nocodazole這種微管蛋白抑制劑，作為TNT形成抑制物，與其對(duì)照組進(jìn)行分析。在共培養(yǎng)之前，將Nocodazole以5 10-8mol/L的終濃度加入共培養(yǎng)培養(yǎng)液中，并進(jìn)一步孵育4小時(shí)。隨后將含有Nocodazole的培養(yǎng)液更換為正常DMEM/F12繼續(xù)培養(yǎng)24小時(shí)。12. NSCs 與 BMECs 共培體系我們選擇 NSCs 的完全培養(yǎng)液作為共培體系的基礎(chǔ)培養(yǎng)基（圖 1-2）。因?yàn)樵搶?shí)驗(yàn)主要研究由神經(jīng)干細(xì)胞這種活力相對(duì)較強(qiáng)的細(xì)胞所發(fā)出的 TNT，BMECs 需要模擬一種細(xì)胞應(yīng)激狀態(tài)，故采用原代培養(yǎng)傳代換液 6 代之后的 BMECs，同時(shí)進(jìn)行培養(yǎng)基的血清剝奪，人為造成 BMECs 的相對(duì) 惡劣 條件，觀察神經(jīng)干細(xì)胞對(duì)其的 救助功能。共培時(shí)間設(shè)定為 24 小時(shí)，因?yàn)橄嚓P(guān)研究證實(shí)，24 小時(shí)左右 TNT 已經(jīng)形成，并相對(duì)較穩(wěn)定。

圖 1-3、神經(jīng)干細(xì)胞球鑒定圖 1-3：a ~ c. 神經(jīng)干細(xì)胞細(xì)胞球；d ~ e. 神經(jīng)干細(xì)胞爬出；a. d. 細(xì)胞核 DAPI 染色；b. e. 神經(jīng)干細(xì)胞標(biāo)記物 Nestin 染色；c. f. 前兩者融合圖。Figure 1-3: The identification of neural stem cell globesa ~ c. Neural stem cell sphere; d ~ e. Neural stem cells climb out;a. d. Nuclear DAPI staining; b. e. neural stem cell marker Nestin staining; c. f. the first twofigures fusion.二、 腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞原代培養(yǎng)與鑒定我們采用兩步酶解法對(duì)小鼠腦皮質(zhì)的 BMECs 進(jìn)行原代培養(yǎng)，純化血管段后可見如圖 1-4a 所示梭形或橢圓形 BMECs 構(gòu)成的呈條索狀腦微血管片段；繼續(xù)培養(yǎng)可見BMECs 從貼壁的微血管段爬出，短條索狀，經(jīng)如上文實(shí)驗(yàn)方法部分換液后殘余的雜質(zhì)部分不斷減少，周細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等非目的細(xì)胞比例越來越少。隨著培養(yǎng)時(shí)間的延長，內(nèi)皮細(xì)胞不斷爬出，大約一周時(shí)間，可見 BMECs 融合成

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3 徐蛟天;聯(lián)合移植過表達(dá)Nurr1基因的小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)干細(xì)胞對(duì)改善帕金森大鼠運(yùn)動(dòng)障礙的研究[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2018年

4 申一君;3D打印類神經(jīng)組織的構(gòu)建及應(yīng)用[D];哈爾濱工業(yè)大學(xué);2018年

5 周瀟齊;成年大鼠脊髓中央管膜下神經(jīng)干細(xì)胞的提取及重組人促紅細(xì)胞生成素對(duì)其體外培養(yǎng)增殖、凋亡的影響[D];南方醫(yī)科大學(xué);2018年

6 林瓊瑜;白介素-1β介導(dǎo)膿毒癥新生大鼠海馬神經(jīng)干細(xì)胞分化異常的機(jī)制研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2018年

7 陳濤;腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子過表達(dá)的神經(jīng)干細(xì)胞移植治療大鼠腦損傷模型的機(jī)制研究[D];大連醫(yī)科大學(xué);2018年

8 夏翔;BMP-Smad-Id2信號(hào)通路激活對(duì)大鼠神經(jīng)干細(xì)胞分化影響的研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2018年

9 李冠沖;彌可保對(duì)缺氧狀態(tài)下神經(jīng)干細(xì)胞的影響及其機(jī)制的研究[D];山東大學(xué);2018年

10 高學(xué)虎;成年小鼠第四腦室損傷后CD133+神經(jīng)干細(xì)胞激活修復(fù)的研究[D];南昌大學(xué);2018年

本文編號(hào)：2746626