本文關(guān)鍵詞：苯妥英鈉預(yù)防顱腦損傷后早期癲癇個(gè)體化給藥方案優(yōu)化和西妥昔單抗聯(lián)合化療藥物治療結(jié)直腸癌的療效和嚴(yán)重不良反應(yīng)的薈萃分析，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：第一部分：苯妥英鈉預(yù)防顱腦損傷后早期癲癇個(gè)體化給藥方案優(yōu)化目的：建立顱腦損傷后患者口服苯妥英鈉預(yù)防早期癲癇的群體藥物代謝動(dòng)力學(xué)(population pharmacokinetics, PPK)模型,優(yōu)化口服苯妥英鈉的個(gè)體化給藥方案,為其在臨床預(yù)防顱腦損傷后早期癲癇設(shè)計(jì)精準(zhǔn)化的給藥方案提供參考依據(jù)。方法：前瞻性收集顱腦損傷患者，術(shù)前采用PCR (polymerase chain reaction,聚合酶鏈反應(yīng))擴(kuò)增的方法檢測(cè)CYP2C9和CYP2C19基因型。術(shù)后第1天開始給予口服苯妥英鈉,第4天和第7天早7：30采靜脈血,以熒光偏振免疫法監(jiān)測(cè)苯妥英鈉血藥濃度。用非線性混合效應(yīng)模型擬合藥動(dòng)學(xué)參數(shù),建立基礎(chǔ)模型和最終模型,并運(yùn)用bootstraps法進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證。通過(guò)正態(tài)化預(yù)測(cè)分布誤差法和模型診斷散點(diǎn)圖判斷最終模型擬合是否理想，群體預(yù)測(cè)性是否良好。重新收集患者,按擬合的最終模型設(shè)定給藥劑量,進(jìn)行外部驗(yàn)證。結(jié)果：共收集170例患者390個(gè)血藥濃度點(diǎn)作為建模組。擬合所得Vm、Km和表觀分布容積群體典型值分別為17.5mg/h、6.41mg/L和54.8L/kg。強(qiáng)代謝型、中代謝型和弱代謝型患者Vm (mg/h)分別為28.18× (1+TMx0.203)、24.33× (1+TMx0.203)、 17.5× (1+TM×0.203),強(qiáng)代謝型、中代謝型和弱代謝型患者Km分別為7.88mg/L、6.73mg/L和6.41mg/L。 Bootstraps內(nèi)部驗(yàn)證的結(jié)果顯示模型穩(wěn)定、可靠;NPDE符合正態(tài)分布,模型診斷散點(diǎn)圖均對(duì)稱分布,說(shuō)明模型群體預(yù)測(cè)性良好。另收集40例患者，以本研究所擬合最終模型設(shè)計(jì)個(gè)體化給藥方案,強(qiáng)、中、弱3種代謝類型患者的服用平均劑量分別為8.83mg/kg/d、8.04mg/kg/d和7.14mg/kg/d。于服藥后第4天和第7天早7：30均采集到了39例患者的血標(biāo)本,分別有24人和37人谷濃度達(dá)到有效治療范圍,其達(dá)標(biāo)百分比分別為61.53%(24/39)和94.87%(37/39),比建模組第4天的39.33%(59/150)和第7天的52.10%(87/167)顯著提高(x2檢驗(yàn),P0.0001)。結(jié)論：本研究獲得的顱腦損傷后患者口服苯妥英鈉的群體藥動(dòng)學(xué)模型,穩(wěn)定、可靠,預(yù)測(cè)性良好,優(yōu)化了苯妥英鈉預(yù)防顱腦損傷后早期癲癇的個(gè)體化給藥方案,為臨床個(gè)體化治療提供參考。第二部分：西妥昔單抗聯(lián)合化療藥物治療結(jié)直腸癌的療效和嚴(yán)重不良反應(yīng)薈萃分析目的：利用Meta分析評(píng)價(jià)西妥昔單抗聯(lián)合化療藥物與單用化療藥物治療晚期結(jié)直腸癌(advanced colorectal cancer, advanced CRC)或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(metastatic colorectal cancer, mCRC)的療效和嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生情況。方法：計(jì)算機(jī)檢索Medline、PubMed、Embase、Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)中報(bào)道西妥昔單抗治療結(jié)直腸癌的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trials, RCT)文獻(xiàn)。篩選符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn),提取文獻(xiàn)中數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。采用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk, RR)、比值比(odds ratio, OR)或危險(xiǎn)比(hazard ratio, HR)分析療效、嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率。用Q檢驗(yàn)法檢驗(yàn)研究間異質(zhì)性,若異質(zhì)性結(jié)果為P≥0.10、I2≤50%，用固定效應(yīng)模型(fixed effect model)計(jì)算合并效應(yīng)量;反之,采用隨機(jī)效應(yīng)模型(randomized effect model)計(jì)算合并效應(yīng)量。結(jié)果：共計(jì)14篇文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn),其中有12篇文獻(xiàn)同時(shí)報(bào)道了西妥昔單抗聯(lián)合化療藥物對(duì)比單用化療藥物的臨床療效和嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率,2篇文獻(xiàn)報(bào)道了西妥昔單抗聯(lián)合化療藥物對(duì)比單用化療藥物的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率。Meta分析結(jié)果顯示,在接受意向性治療患者中,試驗(yàn)組患者的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)顯著長(zhǎng)于對(duì)照組HR=0.87,95%CI(0.79,0.95), P=0.002];試驗(yàn)組患者的疾病控制率[OR=1.06,95%CI (0.88,1.27), P=0.54]和總生存期(OS) [HR=0.92,95%CI (0.85,1.00),P=0.05]與對(duì)照組相比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。西妥昔單抗聯(lián)用化療藥物能顯著延長(zhǎng)試驗(yàn)組KRAS野生型患者的PFS[HR=0.80,95%CI (0.66,0.98),P=0.03],而對(duì)患者OS的延長(zhǎng)作用與對(duì)照組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義HR=0.93,95%CI(0.79,1.09), P=0.38];對(duì)于KRAS突變型患者的OS[HR=1.04,95%CI(0.93,1.17),P=0.48]和PFS[HR=1.14,95%CI(0.89,1.45), P=0.29]的延長(zhǎng)作用,試驗(yàn)組與對(duì)照組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。9種嚴(yán)重不良反應(yīng),包括皮膚痤瘡樣皮疹、口腔粘膜炎、手足綜合征、輸液過(guò)敏反應(yīng)、食欲減退、腹瀉、疲乏、惡心嘔吐、白細(xì)胞減少癥等,在西妥昔單抗聯(lián)合化療藥物的試驗(yàn)組比在單用化療藥物的對(duì)照組中更易發(fā)生;嚴(yán)重周圍神經(jīng)病變?cè)谠囼?yàn)組發(fā)生率低于對(duì)照組[OR=0.67,95%CI (0.54,0.83), P0.001];嚴(yán)重貧血發(fā)生率在試驗(yàn)組和對(duì)照組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.11,95%CI (0.68,1.83), P=0.67]。結(jié)論：西妥昔單抗聯(lián)合化療藥物較單用化療藥物可顯著延長(zhǎng)ITT患者和KRAS野生型患者的PFS,對(duì)OS無(wú)顯著的延長(zhǎng)作用。除嚴(yán)重貧血和周圍神經(jīng)病變外,西妥昔單抗聯(lián)合化療藥物會(huì)增加其他嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率,應(yīng)引起醫(yī)務(wù)人員重視。
【關(guān)鍵詞】：苯妥英鈉 基因分型 非線性混合效應(yīng)模型 顱腦損傷 早期癲癇 西妥昔單抗 KRAS 無(wú)進(jìn)展生存期 總生存期 嚴(yán)重不良反應(yīng)
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R651.15;R742.1
【目錄】：

• 中文摘要7-10
• 英文摘要10-13
• 第一部分 苯妥英鈉預(yù)防顱腦損傷后早期癲癇個(gè)體化給藥方案優(yōu)化13-35
• 1 前言13-15
• 2 方法15-21
• 2.1 患者來(lái)源15-16
• 2.2 基因檢測(cè)方法16-17
• 2.2.1 引物設(shè)計(jì)16
• 2.2.2 血樣DNA提取16
• 2.2.3 目標(biāo)序列擴(kuò)增16
• 2.2.4 目標(biāo)序列測(cè)序16-17
• 2.2.5 測(cè)序結(jié)果分析17
• 2.3 給藥和采血方案17-18
• 2.4 血藥濃度檢測(cè)方法18
• 2.5 數(shù)據(jù)的分析與統(tǒng)計(jì)18-21
• 2.5.1 建立數(shù)據(jù)文件18
• 2.5.2 建立基礎(chǔ)模型18-19
• 2.5.3 引入固定效應(yīng)因素19-20
• 2.5.4 建立全量回歸模型20
• 2.5.5 建立最終模型20
• 2.5.6 模型評(píng)價(jià)20-21
• 3 結(jié)果21-27
• 3.1 患者人口學(xué)信息21-22
• 3.2 模型的擬合和建立22-24
• 3.3 模型評(píng)價(jià)24-27
• 3.3.1 內(nèi)部驗(yàn)證24
• 3.3.2 NPDEs檢驗(yàn)24-25
• 3.3.3 模型診斷圖25-26
• 3.3.4 外部驗(yàn)證26-27
• 4 討論27-30
• 5 結(jié)論30-31
• 參考文獻(xiàn)31-35
• 第二部分 西妥昔單抗聯(lián)用化療藥物對(duì)比單用化療藥物治療結(jié)直腸癌療效和嚴(yán)重不良反應(yīng)薈萃分析35-62
• 1 前言35-36
• 2 方法36-38
• 2.1 文獻(xiàn)檢索策略36
• 2.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)36-37
• 2.3 文獻(xiàn)篩選37
• 2.4 數(shù)據(jù)提取及分析37-38
• 2.4.1 數(shù)據(jù)提取37
• 2.4.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)37
• 2.4.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理37
• 2.4.4 異質(zhì)性檢驗(yàn)37-38
• 2.4.5 研究間發(fā)表偏倚分析38
• 2.4.6 敏感性分析38
• 3 結(jié)果38-54
• 3.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果38-39
• 3.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)39-42
• 3.3 臨床療效Meta分析結(jié)果42-45
• 3.3.1 ITT患者疾病控制率分析42
• 3.3.2 ITT患者OS的分析42-43
• 3.3.3 ITT患者PFS的分析43
• 3.3.4 亞組分析43-45
• 3.4 嚴(yán)重不良反應(yīng)Meta分析結(jié)果45-51
• 3.4.1 嚴(yán)重皮膚痤瘡樣皮疹45-46
• 3.4.2 嚴(yán)重口腔黏膜炎46
• 3.4.3 嚴(yán)重HFS46
• 3.4.4 嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)46-47
• 3.4.5 嚴(yán)重食欲減退47
• 3.4.6 嚴(yán)重腹瀉47-48
• 3.4.7 嚴(yán)重乏力48
• 3.4.8 嚴(yán)重惡心嘔吐48-49
• 3.4.9 嚴(yán)重白細(xì)胞減少癥49-50
• 3.4.10 嚴(yán)重貧血50
• 3.4.11 嚴(yán)重周圍神經(jīng)病變50-51
• 3.5 各Meta分析的發(fā)表偏倚51-54
• 3.6 敏感性分析54
• 4 討論54-57
• 5 結(jié)論57-58
• 參考文獻(xiàn)58-62
• 文獻(xiàn)綜述62-75
• 參考文獻(xiàn)71-75
• 附錄175-77
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表論文情況77-78
• 致謝78-79

【相似文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：272231