【摘要】：膠質(zhì)母細胞瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性程度最高的腫瘤,具有高度的增殖、侵襲及化療耐受性,呈浸潤性生長方式。盡管手術(shù)做到最大范圍的安全切除,輔以術(shù)后放化療及電場治療,患者的預(yù)后仍然較差并且不可避免的出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。膠質(zhì)母細胞瘤患者的中位生存期一般在20個月之內(nèi);若出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā),其中位生存時間將不超過12個月。2016年WHO對中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤進行重新分級,強調(diào)了分子病理在分型中的地位,因此尋找膠質(zhì)母細胞瘤的新的分子標志物并以此作為靶點的治療策略急需被發(fā)掘來預(yù)測和改善患者的預(yù)后,是當代神經(jīng)外科所面臨的巨大挑戰(zhàn)。Smarcd1作為SWI/SNF染色質(zhì)重塑蛋白家族重要的結(jié)構(gòu)亞基,在多種惡性腫瘤中表達均下降,可促進腫瘤增殖,增加化療耐受性,具有抑癌基因的功能。Notch1信號通路在膠質(zhì)母細胞瘤中表達升高,對于維持腫瘤惡性表型具有重要作用。因此,本研究將以染色質(zhì)重塑蛋白smarcd1為切入點,探討其對膠質(zhì)母細胞瘤增殖、侵襲及化療耐藥性的作用,并從smarcd1與Notch1信號通路的交互對話角度闡明smarcd1發(fā)揮抑癌作用的機制。本課題將從以下五個部分進行研究:第一部分Smarcd1在膠質(zhì)瘤臨床標本及細胞系中表達情況研究目的:探究smarcd1在膠質(zhì)瘤標本及細胞系中表達情況,構(gòu)建慢病毒敲減及過表達smarcd1細胞系。方法:通過實時定量聚合酶鏈式反應(yīng)(qRT-PCR),蛋白質(zhì)免疫印記(western b1ot),免疫熒光染色方法比較:1)手術(shù)切除膠質(zhì)瘤標本和癌旁正常腦組織標本中smarcd1表達情況;2)U87、U251膠質(zhì)母細胞瘤細胞系和正常星形膠質(zhì)細胞系中smarcd1表達情況。采用smarcd1敲減及過表達慢病毒轉(zhuǎn)染U87及U251細胞,構(gòu)建穩(wěn)轉(zhuǎn)細胞系,并運用上述實驗方法驗證病毒轉(zhuǎn)染效率。結(jié)果:同正常腦組織相比,smarcd1在高級別膠質(zhì)瘤中表達明顯降低;在U87和U251細胞中smarcd1表達水平較星形膠質(zhì)細胞系下降。慢病毒敲減及過表達smarcd1效率均明顯,具有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論:同正常腦組織及星膠細胞系相比,smarcd1在高級別膠質(zhì)瘤及膠質(zhì)母細胞瘤細胞系中均明顯下降。第二部分Smarcd1在膠質(zhì)母細胞瘤增殖及侵襲中的作用研究目的:探究smarcd1對膠質(zhì)母細胞瘤細胞增殖及侵襲的影響和具體分子機制。方法:通過CCK-8及克隆形成實驗檢測敲減及過表達smarcd1對體外細胞增殖的影響,裸鼠皮下成瘤實驗驗證smarcd1在體內(nèi)環(huán)境下對增殖的作用。流式細胞技術(shù)檢測smarcd1差異表達對腫瘤細胞周期進程的影響。通過Transwell實驗檢測smarcd1對膠質(zhì)瘤細胞遷移及侵襲能力的影響,利用western blot驗證細胞周期相關(guān)蛋白CDK4和Cyclin D1以及細胞侵襲相關(guān)蛋白Vimentin、β-Catenin、N-Cadherin、E-Cadherin 和 ZO-1 的表達水平變化。結(jié)果:在體內(nèi)及體外實驗中smarcd1敲減后細胞增殖能力明顯上升,而過表達smarcd1后細胞增殖能力受損。高表達smarcd1時膠質(zhì)母細胞瘤細胞在有絲分裂G1期阻滯。同時低表達smarcd1增加膠質(zhì)瘤細胞的侵襲性,而smarcd1過表達后細胞侵襲性明顯下降。結(jié)論:敲減smarcd1增加膠質(zhì)瘤的增殖及侵襲性,而過表達smarcd1不利于腫瘤增殖和侵襲。第三部分Smarcd1對膠質(zhì)母細胞瘤化療敏感性的作用和機制研究目的:探究smarcd1的表達差異在膠質(zhì)母細胞瘤進行替莫唑胺化療后產(chǎn)生凋亡水平變化的作用機制。方法:通過流式細胞技術(shù)檢測敲減及過表達smarcd1細胞中凋亡水平以及經(jīng)過替莫唑胺處理后細胞凋亡情況變化。CCK-8實驗驗證替莫唑胺處理后smarcd1差異表達引起細胞存活率的變化。Western blot檢測替莫唑胺處理后細胞凋亡相關(guān)蛋白Bcl-xl、Bax、Cleaved-Caspase3和p21的表達情況。免疫共沉淀實驗檢測smarcd1與抑癌蛋白p53直接結(jié)合作用。結(jié)果:替莫唑胺處理后,smarcd1敲減細胞較對照細胞凋亡明顯下降,細胞活性上升,促凋亡蛋白表達減少,抗凋亡蛋白表達上升,與p53蛋白結(jié)合減少;而過表達smarcd1顯著增加替莫唑胺引起的細胞凋亡,細胞活力下降,與p53蛋白結(jié)合增加。結(jié)論:Smarcd1表達減少能夠降低膠質(zhì)母細胞瘤對替莫唑胺化療的敏感性,而過表達smarcd1提高化療敏感性,其作用機制可能與p53結(jié)合狀態(tài)有關(guān)。第四部分Smarcd1-Notch1信號通路交互對話引起膠質(zhì)母細胞瘤生物學(xué)行為變化的機制研究目的:探究膠質(zhì)母細胞瘤中smarcd1與Notch1信號通路的互相調(diào)控關(guān)系及對細胞增殖和侵襲性的影響。方法:通過qRT-PCR、western blot實驗檢測敲減及過表達smarcd1細胞中Notch1及其通路下游蛋白Hes1和Hey1的表達變化;CCK-8及Transwell實驗檢測Notch1活化特異性抑制劑DAPT處理后細胞增殖和侵襲能力的變化。運用Notch1 基因 siRNA 及 DAPT 降低 Notch1 表達,通過 qRT-PCR、western blot 實驗檢測smarcd1、Hes1和Hey1的表達情況。免疫熒光驗證Notch1抑制后,Hes1和smarcd1的表達強度。Hes1 siRNA轉(zhuǎn)染膠質(zhì)母細胞瘤后,qRT-PCR、westerm blot和免疫熒光實驗檢測smarcd1的表達水平。結(jié)果:Smarcd1敲減后Notch1及其通路下游Hes1、Hey1轉(zhuǎn)錄表達上升,過表達smarcd1后,Notch1信號通路活化下降;且DAPT抑制Notch1活化可以有效逆轉(zhuǎn)敲減smarcd1引起的細胞增殖及侵襲能力上升。抑制Notch1活化及通路下游蛋白Hes1后,smarcd1表達上升。結(jié)論:膠質(zhì)母細胞瘤中存在smarcd1與Notch1負反饋調(diào)控通路,其交互對話增加腫瘤的惡性表型。第五部分Smarcd1對染色質(zhì)結(jié)構(gòu)及基因表達的作用機制研究目的:探究smarcd1對膠質(zhì)母細胞瘤染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的影響及smarcd1參與基因轉(zhuǎn)錄表達的作用。方法:通過細胞免疫熒光實驗檢測組蛋白H3K4me3、H3K27me3、H3ac及異染色質(zhì)蛋白HP-1α的表達分布情況。通過染色質(zhì)免疫共沉淀結(jié)合二代基因測序(ChIP-seq)實驗篩選smarcd1可能的靶基因;qRT-PCR驗證目的基因表達效率。Western blot檢測靶基因IL-9R及所參與的STAT3信號通路的表達情況。結(jié)果:Smarcd1敲減細胞中促進染色質(zhì)活化的組蛋白H3ac和H3K4me3熒光強度上升,促進染色質(zhì)凝集的組蛋白H3K27me3和異染色質(zhì)蛋白HP-1α表達減少,而過表達smarcd1則使染色質(zhì)更趨近凝集狀態(tài)。ChIP實驗證明smarcd1與IL-9R基因直接結(jié)合,參與IL-9R的轉(zhuǎn)錄調(diào)控;敲減smarcd1后IL-9R表達上升,STAT3信號通路明顯活化。結(jié)論:Smarcd1作為SWI/SNF染色質(zhì)重塑蛋白家族重要結(jié)構(gòu)亞基,其表達能夠促進染色質(zhì)凝集。另外,smarcd1直接結(jié)合于IL-9R基因上,抑制IL-9R轉(zhuǎn)錄表達及下游STAT3信號活化�？偨Y(jié)本課題研究從臨床樣本到細胞系,證實smarcd1在膠質(zhì)母細胞瘤中呈低表達狀態(tài)。通過細胞系中敲減和過表達smarcd1,進一步證實smarcd1-Notch1交互對話在膠質(zhì)母細胞瘤中持續(xù)存在,增加腫瘤增殖、侵襲及化療耐受性。Smarcd1可以促進染色質(zhì)結(jié)構(gòu)凝集,與IL-9R基因直接結(jié)合,參與調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄表達。因此,smarcd1可作為重要的抑癌基因,為膠質(zhì)母細胞瘤治療提供新的靶點。
【圖文】：

；，構(gòu)的。逡逑１．４ＩＮＯ８０蛋白家族逡逑ＩＮＯ８０邋（ＩＮＯｓｉｔｏｌ邋ｒｅｑｕｉｒｉｎｇ邋８０）是最新發(fā)現(xiàn)的一類能夠調(diào)控肌糖反應(yīng)基因表逡逑達的染色質(zhì)重塑蛋白家族，主要由ＩＮＯ８０、ＳＲＣＡＰ和ｐ４００復(fù)合物組成，每個復(fù)逡逑合物都由１０個左右亞基構(gòu)成，產(chǎn)生特異性生理功能［２５］。ＩＮＯ８０復(fù)合物主要參與逡逑ＤＮＡ雙鏈修復(fù)，并能作為轉(zhuǎn)錄因子促進核小體識別（由ＡＲＰ５和ＩＥＳ６亞基參與）逡逑以及組蛋白偶聯(lián)（由ＡＲＰ３Ｂ和ＡＲＰ８亞基參與）蛋白的轉(zhuǎn)錄表達。ＳＣＲＡＰ復(fù)合逡逑物在ＤＮＡ損傷反應(yīng)中特異性的催化組蛋白Ｈ２Ａ產(chǎn)生異構(gòu)反應(yīng)，調(diào)控細胞周期逡逑檢查點（Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ）邋Ｐ４００復(fù)合物通過催化組蛋白乙�；杆倌技粒模危铃义想p鏈斷裂處，使核小體結(jié)構(gòu)松散，促進ＤＮＡ修復(fù)元件結(jié)合并修復(fù)受損ＤＮＡ［２７】。逡逑綜上，ＩＮＯ８０染色質(zhì)重塑蛋白家族能夠促進基因轉(zhuǎn)錄，修復(fù)受損ＤＮＡ以及重建逡逑核小體結(jié)構(gòu)，在先天疾病以及腫瘤生成中起重要作用。逡逑？邐？邋ＶＭＭＯｌ逡逑？

能夠通過減少ｓｍａｒｃｄｌ的表達，明顯降低順鉑誘導(dǎo)的細胞凋亡發(fā)生比例。過表達逡逑ｓｍａｒｃｄｌ后順怕引起的凋亡明顯增加，具體機制為ｓｍａｒｃｄｌ作為共轉(zhuǎn)錄因子增加逡逑ｐ５３及其下游基因的表達（圖１．４）。這些結(jié)果表明ｓｍａｒｃｄｌ可以作為腫瘤化療耐逡逑受的敏感１Ｃ點，增加ｓｍａｒｃｄｌ的表達，提高ｐ５３的轉(zhuǎn)錄活性，可以使化療藥物取逡逑得更好的療效［８４］。逡逑ＥＧＦＲ逡逑ｆ邋Ｐ５３逡逑ｍｉＲ－７邋ｍ－ｒｎ－邋邐４邋（＾ＳＭＡＲＣＤｌ邋）邋邐邋？邋Ｐ２１＃邋ＢＡＸ逡逑ｎｍｒ邐ｍｍ？邐？邐逡逑Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ邋１逡逑ＳＭＡＲＣＤ１邋ｍＲＮＡ逡逑圖１．４肺癌中ｓｍａｒｃｄｌ調(diào)控ｐ５３參與化療耐受性的作用機制［８４］。逡逑在高級別卵巢漿液性癌中，，研宄發(fā)現(xiàn)相對于良性卵巢癌，ｍｉＲ－２２３表達升高，逡逑而ｓｍａｒｃｄｌ表達下降。當在細胞中過表達ｍｉＲ－２２３后，ｓｍａｒｃｄｌ轉(zhuǎn)錄水平下降３逡逑倍以上，這些結(jié)果驗證了邋ｍｉＲ－２３３通過調(diào)控ｓｍａｒｃｄｌ的表達促進卵巢癌的發(fā)生，逡逑但其中的分子機制仍不明確ｆ８５］。逡逑３．５總結(jié)逡逑Ｓｍａｒｃｄｌ作為ＳＷＩ／ＳＮＦ蛋白家族的重要結(jié)構(gòu)亞基，既可以參與橋接靶基因逡逑與ＳＷＩ／ＳＮＦ復(fù)合物的結(jié)合，也可以獨立發(fā)揮多種生物學(xué)作用。Ｓｍａｒｃｄｌ調(diào)控染逡逑色質(zhì)重塑，改變組蛋白修飾表達，或者直接結(jié)合靶基因啟動子區(qū)域行使轉(zhuǎn)錄因子逡逑功能。在腫瘤惡性表型和化療耐藥、肝臟生物代謝以及胚胎干細胞分化等方面發(fā)逡逑揮重要作用。但針對ｓｍａｒｃｄｌ的研宄在Ｐｕｂｍｅｄ上也僅不足百篇
【學(xué)位授予單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R739.4

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本文編號：2709028