【摘要】：目的:腦梗死是全球公共衛(wèi)生問題。遺傳因素在腦梗死發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。然而,表觀遺傳修飾是否影響缺血性卒的發(fā)病機(jī)制及其預(yù)后,尚未得到系統(tǒng)研究。(1)本研究通過全基因甲基化芯片(Illumina Infinium Human Methylation 450K)分析急性腦梗死患者與健康對(duì)照全基因組DNA甲基化水平差異,進(jìn)而篩選出急性腦梗死患者DNA甲基化水平顯著變化的基因,并利用功能富集分析,闡明DNA甲基化在急性腦梗死發(fā)生、發(fā)展過程中的作用。(2)通過獨(dú)立樣本驗(yàn)證,分析PTPRN2基因甲基化水平在急性腦梗死患者與健康對(duì)照中的差異,為急性腦梗死的早期診斷及治療提供新的靶標(biāo)和理論依據(jù)。方法:(1)本研究收集急性腦梗死患者和健康對(duì)照全血樣本各12例,通過Human Methylation 450芯片分析進(jìn)行雜交,并進(jìn)行數(shù)據(jù)處理,獲得差異基因。對(duì)差異基因進(jìn)行GO分析和KEGG分析。(2)在171例獨(dú)立樣本中(94例急性腦梗死患者和77例健康對(duì)照),采用Mass ARRAY Epi TYPER DNA甲基化分析技術(shù),分析PTPRN2基因中注釋的8個(gè)Cp G位點(diǎn),在獨(dú)立樣本中比較急性腦梗死患者與健康對(duì)照人群的甲基化水平差異。結(jié)果:(1)通過急性腦梗死實(shí)驗(yàn)組與健康對(duì)照組全基因組甲基化水平比較,共篩選出1014個(gè)甲基化位點(diǎn)存在甲基化水平差異(p小于0.01,均值差異大于0.05),其中包含甲基化水平上調(diào)位點(diǎn)574個(gè),涵蓋252個(gè)基因,甲基化水平下調(diào)位點(diǎn)440個(gè),涵蓋373個(gè)基因。GO分析和KEGG通路分析發(fā)現(xiàn),差異基因的生物功能主要集中在鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)、膠原纖維、離子轉(zhuǎn)運(yùn)、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育,這些差異基因的DNA甲基化水平變化可能是導(dǎo)致急性腦梗死的原因之一。(2)在獨(dú)立樣本驗(yàn)證階段,通過實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的比較,分析基因芯片篩選出的PTPRN2基因的8個(gè)Cp G位點(diǎn),通過Mass ARRAY分析技術(shù),共獲得到7個(gè)Cp G位點(diǎn)數(shù)據(jù)(Cp G2,Cp G3,Cp G4,Cp G5,Cp G6,Cp G7和Cp G8)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示7個(gè)Cp G位點(diǎn)均處于高甲基化水平改變。應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,我們找到Cp G4,Cp G5,Cp G6,Cp G84個(gè)位點(diǎn)甲基化水平實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組均數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p值分別為p=0.019;p=0.032;p=0.029;p=0.019)。結(jié)論:(1)急性腦梗死患者全基因組甲基化水平與健康對(duì)照組有顯著不同,這可能是導(dǎo)致急性腦梗死發(fā)生、發(fā)展的重要表觀遺傳學(xué)原因之一。(2)急性腦梗死患者PTPRN2基因甲基化水平明顯升高,PTPRN2可能作為腦梗死的潛在表觀遺傳學(xué)分子標(biāo)記。
【圖文】：

江蘇大學(xué)碩士學(xué)位論文究至關(guān)重要的。許多目標(biāo)區(qū)域可以通過新興的全基因組胞嘧啶甲基化技術(shù)進(jìn)行鑒定，然而這些全基因組通常僅掃描一個(gè)區(qū)域內(nèi)的一些CpG位點(diǎn)。MassARRAYEpiTYPER DNA甲基化檢測(cè)技術(shù)是用于檢測(cè)和定量分析 DNA 甲基化區(qū)域特異性的方法，其可以對(duì)選定區(qū)域進(jìn)行高分辨率掃描。因此，Mass ARRAY EpiTYPER DNA 甲基化技術(shù)可以對(duì)單個(gè)CpG 和周圍區(qū)域進(jìn)行更詳細(xì)的分析。該技術(shù)不僅能對(duì)候選基因甲基化進(jìn)行分析，還可用于驗(yàn)證通過全基因組技術(shù)檢測(cè)到的 CpG 位點(diǎn)。MassARRAY EpiTYPER DNA 甲基化技術(shù)基于堿基特異性裂解亞硫酸氫鹽轉(zhuǎn)換的基因組 DNA 和基質(zhì)輔助激光解吸/電離飛行時(shí)間質(zhì)譜（MALDI-TOF MS）可以用高通量的方式快速和可重復(fù)的定量分析 CpGs。分析目標(biāo)區(qū)域內(nèi)高達(dá) 85％的 CpGs，并且檢測(cè)精度允許將甲基化差異定量低至 5-7％。本研究運(yùn)用該技術(shù)對(duì)全基因組甲基化芯片篩選出的差異基因，進(jìn)行甲基化水平的獨(dú)立樣本驗(yàn)證。

江蘇大學(xué)碩士學(xué)位論文3.2 Infinium HumanMethylation450 BeadChip 芯片結(jié)果我們使用 Infinium HumanMethylation450 BeadChip 芯片對(duì)> 485,000 胞嘧啶 - 磷酸鳥嘌呤（CpG）位點(diǎn)的甲基化水平進(jìn)行定量。在質(zhì)量控制和標(biāo)準(zhǔn)化之后，獲得 12 例急性腦梗死患者和 12 例健康對(duì)照的 431386 個(gè) CpG 位點(diǎn)進(jìn)一步分析。結(jié)果顯示獲得甲基化位點(diǎn)數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，見圖 3.2.1。
【學(xué)位授予單位】：江蘇大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R743.33

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本文編號(hào)：2697323