【摘要】：背景:神經(jīng)絲輕鏈蛋白是神經(jīng)絲的重要組成部分,其濃度可在腦脊液中測(cè)得。神經(jīng)軸突細(xì)胞膜的損傷可使軸突中的神經(jīng)絲輕鏈蛋白釋放進(jìn)入腦脊液,導(dǎo)致腦脊液神經(jīng)絲輕鏈蛋白水平的升高。有研究顯示腦脊液神經(jīng)絲輕鏈蛋白水平的升高與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān),包括阿爾茨海默病、血管性癡呆、額顳葉癡呆和肌萎縮側(cè)索硬化等。除此之外,腦脊液中神經(jīng)絲輕鏈蛋白濃度升高亦可見(jiàn)于正常的老年性認(rèn)知功能減退以及臨床前期的阿爾茨海默病。然而,目前關(guān)于腦脊液神經(jīng)絲輕鏈蛋白水平的遺傳調(diào)節(jié)因子尚不明確。因此本研究利用腦脊液神經(jīng)絲輕鏈蛋白作為生物學(xué)標(biāo)記物,在包括認(rèn)知功能正常老年人以及輕度認(rèn)知功能障礙患者的非癡呆老年人群中進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)性研究,試圖在非癡呆老年人群中發(fā)現(xiàn)新的可影響腦脊液神經(jīng)絲輕鏈蛋白水平的遺傳變異。方法:本研究的研究對(duì)象均來(lái)自阿爾茨海默病神經(jīng)影像學(xué)研究數(shù)據(jù)庫(kù),總共納入94名認(rèn)知功能正常老年人以及169名輕度認(rèn)知功能障礙患者。受試者為符合質(zhì)量控制條件的非西班牙裔高加索人群。本研究采用疊加模型,以研究對(duì)象腦脊液神經(jīng)絲輕鏈蛋白水平為內(nèi)表型,進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)分析。腦脊液神經(jīng)絲輕鏈蛋白水平與基因多態(tài)性關(guān)系的探索遵循以下標(biāo)準(zhǔn):單核苷酸多態(tài)性和參與者的call rate值98%,最小等位基因頻率0.20,Hardy-Weinberg平衡測(cè)試P0.001。與腦脊液神經(jīng)絲輕鏈蛋白水平顯著相關(guān)的位點(diǎn)將采用多重線(xiàn)性模型以及混合效應(yīng)模型進(jìn)一步分析,研究其與阿爾茨海默病相關(guān)表型或生物學(xué)標(biāo)記物之間的關(guān)系,并對(duì)不同基因型之間人群由認(rèn)知功能正常進(jìn)展為前驅(qū)期阿爾茨海默病的時(shí)間進(jìn)行生存分析。結(jié)果:位于21號(hào)染色體ADAMTS1基因附近的兩個(gè)位點(diǎn)rs465401和rs460420與腦脊液神經(jīng)絲輕鏈蛋白水平顯著相關(guān)(p=1.59×10~(-8)),且rs465401的次要等位基因(A)與認(rèn)知功能正常組較高的腦脊液總tau蛋白水平(p=0.002,β=0.440)以及較低的β淀粉樣蛋白水平(p=0.019,β=-0.312)顯著相關(guān)。該位點(diǎn)亦與認(rèn)知功能正常組腦脊液β淀粉樣蛋白(p=0.035,β=-0.266)和總tau蛋白(p=0.003,β=0.411)的縱向變化趨勢(shì)顯著相關(guān)。此外,認(rèn)知功能正常組rs465401位點(diǎn)AA攜帶者進(jìn)展為前驅(qū)期阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。結(jié)論:通過(guò)以腦脊液神經(jīng)絲輕鏈蛋白水平為內(nèi)表型的全基因組關(guān)聯(lián)性研究,我們發(fā)現(xiàn)了ADAMTS1基因附近的rs465401和rs460420位點(diǎn)可顯著影響腦脊液神經(jīng)絲輕鏈蛋白水平。此外,rs465401不僅與腦脊液神經(jīng)絲輕鏈蛋白水平顯著相關(guān),還與認(rèn)知功能正常組腦脊液總tau蛋白和β淀粉樣蛋白水平存在相關(guān)性,并且可影響阿爾茨海默病進(jìn)展速度。這一結(jié)果發(fā)現(xiàn)了腦脊液神經(jīng)絲輕鏈蛋白和阿爾茨海默病相關(guān)表型新的遺傳調(diào)節(jié)因子,并為未來(lái)正常老化和神經(jīng)變性病的遺傳學(xué)研究提供了新的依據(jù)。
【圖文】：

全基因組關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)與腦脊液神經(jīng)絲輕鏈蛋白相關(guān)的位點(diǎn)

圖3分位數(shù)-分位數(shù)圖（Q-Qplot）
【學(xué)位授予單位】：青島大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：R741

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本文編號(hào)：2680833