【摘要】：發(fā)作性運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(Paroxysmal kinesigenic dyskinesia,PKD)是一類以突然動(dòng)作所誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)障礙疾病,表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的短暫的肌張力障礙、舞蹈樣動(dòng)作或投擲樣動(dòng)作。2011年,中國(guó)學(xué)者率先證實(shí)富脯氨酸跨膜蛋白2(Proline-rich transmembrane protein 2,PRRT2)基因是PKD的致病基因之一。目前全球范圍內(nèi)已報(bào)道的PKD病例中,有約27%-65%患者存在PRRT2基因突變,其余病例均未發(fā)現(xiàn)PRRT2基因突變,提示可能存在其他致病基因?qū)е翽KD的發(fā)生或者PKD與神經(jīng)系統(tǒng)其他發(fā)作性疾病之間可能存在一定的基因型-表型重疊性。本研究目的在于從大樣本層面分析總結(jié)中國(guó)大陸PKD病例的臨床與遺傳學(xué)特點(diǎn),尤其是對(duì)PRRT2突變陰性PKD患者的致病基因進(jìn)行探索。進(jìn)一步分析這一類人群的精神心理學(xué)與社會(huì)行為學(xué)特點(diǎn)。首先,本研究納入來(lái)自該研究中心的284名PKD患者,其中127名家族性病例來(lái)自46個(gè)PKD家系,余157名為散發(fā)性病例。PKD平均發(fā)病年齡為11.9±4.0歲。PKD最為常見的發(fā)作表現(xiàn)為動(dòng)作誘發(fā)性肌張力障礙。發(fā)作期的持續(xù)時(shí)間一般不超過(guò)60秒,期間意識(shí)清楚。PKD發(fā)作頻率變異較大,自數(shù)次/天至數(shù)百次/天不等。發(fā)作間期完全正常。需服用抗癲癇藥物治療的患者總計(jì)176例(有效率=97.7%),其中118人服用卡馬西平(有效率=98.3%)。在203例先證者中共發(fā)現(xiàn)16種PRRT2基因突變,占家族性PKD的67.4%(31/46),占散發(fā)性PKD的24.2%(38/157)。其中11種為已知的PRRT2突變,分別為c.487CT,c.649delC,c.649dupC,c.573dupT,c.787CT,c.797GA,c.931CT,c.981CG,c.439GC,c.859GA和c.433delC。另5種突變?yōu)樾峦蛔?包括2個(gè)移碼突變(c.511_515delinsT,c.971_972insG)和3個(gè)錯(cuò)義突變(c.761CT,c.955GT,c.959CT),這5個(gè)變異未見于千人基因組數(shù)據(jù)庫(kù)和SNP數(shù)據(jù)庫(kù),在500名健康對(duì)照者中也未被發(fā)現(xiàn)。其次,為了探索PKD潛在的其他致病基因,我們對(duì)來(lái)自國(guó)內(nèi)多個(gè)研究中心的163例PRRT2突變陰性的PKD先證者進(jìn)行全外顯子測(cè)序和一代測(cè)序驗(yàn)證,共發(fā)現(xiàn)6種不同致病基因可能導(dǎo)致PKD表型,其中3個(gè)變異為從頭突變(de novo mutation),即KCNMA1 c.1534AG,SLC2A1 c.418GA和SCN8A c.3640GA;其余3個(gè)變異分別在3個(gè)PKD家系中共分離,即PNKD c.956dupA,KCNA1 c.765CA和DEPDC5 c.3311CT。根據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)標(biāo)準(zhǔn)和評(píng)估指南,這6種基因變異被評(píng)級(jí)為“可能致病”或“致病”。最后,本研究通過(guò)使用癥狀自測(cè)量表(Symptom Check List-90-Revised,SCL-90-R),世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量量表(World Health Organization Quality of Life-100,WHOQoL-100),焦慮自評(píng)量表(Self-Rating Anxiety Scale,SAS)與抑郁自評(píng)量表(Self-Rating Depression Scale,SDS),對(duì)PKD患者的精神心理癥狀及生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估,探討影響患者生活質(zhì)量的相關(guān)因素。該部分研究共納入165例PKD患者,包括男性患者138例,女性患者27例,其中149例患者(90.3%)完成高中學(xué)業(yè),來(lái)自農(nóng)村地區(qū)26例(15.8%),來(lái)自城市地區(qū)139例(84.2%)。經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn),PKD患者在多個(gè)精神心理癥狀方面評(píng)分均顯著高于中國(guó)正常人群平均水平;而患者在生理、心理、獨(dú)立性、社會(huì)關(guān)系等方面的生存質(zhì)量則顯著低于中國(guó)正常人群平均水平。進(jìn)一步對(duì)生存質(zhì)量的相關(guān)影響因素進(jìn)行分析,我們發(fā)現(xiàn)未出現(xiàn)PKD自愈傾向(P=0.011)及抑郁癥狀評(píng)分較高(P=0.000)與患者生存質(zhì)量較低有關(guān)。綜上,PRRT2基因仍然是PKD的主要致病基因,而對(duì)于PRRT2突變陰性患者應(yīng)進(jìn)一步篩查本研究提示的另外6個(gè)基因;從頭突變可能是散發(fā)性PKD的致病原因之一。此外,進(jìn)一步規(guī)范PKD疾病診治流程,強(qiáng)化臨床醫(yī)師培訓(xùn)與社會(huì)科普宣傳,給予患者全面的社會(huì)支持,有助于PKD患者盡早確診并獲得正規(guī)有效的治療方式。
【圖文】：

圖1. 284例PKD患者的臨床特征Figure 1. Clinical manifestations of 284 PKD patients2. PRRT2基因檢測(cè)我們?cè)诳傆?jì)203例先證者中共發(fā)現(xiàn)16種PRRT2基因突變（圖2），約占家族性病

軟件對(duì)5個(gè)新發(fā)現(xiàn)的PRRT2基因突變的致病性進(jìn)行預(yù)測(cè)分析，，其致病可能性分別為1.00，0.99，0.99，0.99和0.98。圖2. 本研究檢測(cè)到的16種PRRT2基因突變Figure 2. Sixteen PRRT2 mutations identified in the present study在203例PKD先證者中共發(fā)現(xiàn)16種PRRT2基因突變：c.649dupC (n=52), c.649delC (n=2), c.433delC(n=1), c.439G>C (n=1), c.487C>T (n=1), c.511_515delinsT (n=1), c.573dupT (n=1), c.761C>T (n=1)
【學(xué)位授予單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R741

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前5條

1 田沃土;王田;曹立;;發(fā)作性運(yùn)動(dòng)障礙的分類及臨床診斷思路[J];中華神經(jīng)科雜志;2016年08期

2 李謹(jǐn);毛

本文編號(hào)：2662341