本文關(guān)鍵詞：左氧氟沙星在大鼠血—腦脊液屏障中轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：背景：細(xì)菌性腦膜炎是神經(jīng)科常見(jiàn)的疾病,其中肺炎鏈球菌是導(dǎo)致細(xì)菌性腦膜炎常見(jiàn)的致病菌。臨床上常用左氧氟沙星來(lái)治療肺炎鏈球菌腦膜炎,但近年研究顯示肺炎鏈球菌對(duì)左氧氟沙星的耐藥率逐年上升,從而限制了其廣泛應(yīng)用。美國(guó)在2007年社區(qū)獲得性肺炎診治指南指出,應(yīng)用左氧氟沙星治療肺炎鏈球菌肺炎時(shí),應(yīng)使血藥濃度盡可能長(zhǎng)的保持在防耐藥突變濃度(MPC)上,以確保治療的成功及減少耐藥突變體的出現(xiàn)。而血-腦脊液屏障上存在多種藥物外排轉(zhuǎn)運(yùn)體,包括三磷酸腺苷結(jié)合盒(ABC)超家族成員如P糖蛋白,多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP)乳腺癌耐藥蛋白(BCRP, breast cancer resistance protein)等,這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在生理?xiàng)l件下對(duì)藥物起到外排作用,將藥物外排到血-腦脊液屏障以外。既往實(shí)驗(yàn)證實(shí)氟喹諾酮類(lèi)藥物如環(huán)丙沙星、諾氟沙星是外排性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白BCRP的作用底物,因此我們猜測(cè)BCRP的存在可能是限制左氧氟沙星通過(guò)血-腦脊液屏障的相關(guān)機(jī)制之一。本實(shí)驗(yàn)擬建立肺炎鏈球菌腦膜炎模型,給予BCRP抑制劑泮托拉唑來(lái)觀察生理及病理情況下對(duì)左氧氟沙星血-腦脊液屏障透過(guò)率的影響,探討B(tài)CRP抑制劑的臨床價(jià)值,為肺炎鏈球菌腦膜炎的治療提供新的方向。目的：1.建立SD (Sprague-Dawley)大鼠肺炎鏈球菌腦膜炎模型;2.研究生理狀態(tài)下左氧氟沙星血-腦脊液屏障的透過(guò)率及BCRP對(duì)左氧氟沙星透過(guò)血-腦脊液屏障的轉(zhuǎn)運(yùn)功能研究；3.研究肺炎鏈球菌腦膜炎狀態(tài)下左氧氟沙星血-腦脊液屏障的透過(guò)率及BCRP對(duì)左氧氟沙星透過(guò)血-腦脊液屏障的轉(zhuǎn)運(yùn)功能研究；4.比較生理與肺炎鏈球菌腦膜炎狀態(tài)下血-腦脊液屏障透過(guò)率的變化,及應(yīng)用BCRP受體抑制劑后對(duì)左氧氟沙星生理與肺炎鏈球菌腦膜炎狀態(tài)下血-腦脊液屏障透過(guò)率的變化。方法：1.健康雄性SD大鼠18只,隨機(jī)分為空白對(duì)照組、低劑量組、高劑量組,按不同組別分別給予小腦延髓池注射75ul生理鹽水、1.5×107CFU/ml肺炎鏈球菌菌懸液、1.5×108CFU/ml肺炎鏈球菌菌懸液,感染24小時(shí)后取腦組織行HE染色。2.取52只雄性SD大鼠,隨機(jī)分成空白對(duì)照組(2只)、左氧氟沙星(Levo)組(25只)和左氧氟沙星+泮托拉唑(Levo+Panto)組(25只),左氧氟沙星(Levo)組給予單次尾靜脈注射左氧氟沙星(42mg/kg),左氧氟沙星+泮托拉唑(Levo+Panto)組在給予左氧氟沙星5min前經(jīng)尾靜脈給予泮托拉唑注射液(40mg/kg)后,每組分別于用藥后5min、10min、20min、40min、60min同時(shí)抽取血清、腦脊液,每個(gè)時(shí)間點(diǎn)重復(fù)做5只大鼠,各標(biāo)本經(jīng)過(guò)預(yù)處理后,采用高效液相色譜儀測(cè)定血清及腦脊液中左氧氟沙星的藥物濃度,用藥物代謝動(dòng)力學(xué)軟件WinNonlin程序處理藥時(shí)數(shù)據(jù),計(jì)算藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)。3.按方法1制作大鼠肺炎鏈球菌腦膜炎模型,取其中模型成功大鼠50只,隨機(jī)分成空白對(duì)照組(2只),腦膜炎左氧氟沙星(Path+Levo)組(25只)、腦膜炎左氧氟沙星+泮托拉唑(Path+Levo+Panto)組(25只),腦膜炎左氧氟沙星(Path+Levo)組給予單次尾靜脈注射左氧氟沙星(42mg/kg),腦膜炎左氧氟沙星+泮托拉唑(Path+Levo+Panto)組在給予左氧氟沙星5min前經(jīng)尾靜脈給予泮托拉唑注射液(40mg/kg)后,余方法同方法2。結(jié)果：1.造模過(guò)程中,低劑量組大鼠(1.5×107CFU/ml)造模成功率為83.3%,高劑量組大鼠(1.5×108CFU/ml)造模成功率為33.3%,以低劑量的肺炎鏈球菌菌液成功制造腦膜炎模型大鼠50只。2.在生理情況下,尾靜脈注射左氧氟沙星后,Levo組血藥濃度在12±4.47min達(dá)峰,而腦脊液中藥物濃度于18±4.47min達(dá)峰,Levo+Panto組血藥濃度在14±5.48min達(dá)峰,腦脊液中藥物濃度于18±4.47min達(dá)峰濃度,此后藥物濃度隨時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸降低。比較Levo組和Levo+Panto組左氧氟沙星的血漿藥物濃度峰值,Levo+Panto組藥物血漿峰值濃度稍大于Levo組,但統(tǒng)計(jì)學(xué)分析提示兩者之間無(wú)顯著性差異(t=0.322,p=0.756),且兩組血漿藥時(shí)濃度下面積無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t=0.903,p=0.315). Levo+Panto組腦脊液中的藥物峰值濃度高于Levo組的藥物濃度,且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t=2.640,p=0.025),且兩組腦脊液藥時(shí)濃度下面積有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t=4.342, p=0.003)。 Levo+Panto組60min內(nèi)血-腦脊液屏障透過(guò)率為0.378±0.01,高于Levo組0.303±0.03,結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t=2.801,p=0.024)3.在肺炎鏈球菌腦膜炎狀態(tài)下,尾靜脈注射左氧氟沙星后,Path+Levo組血藥濃度在12±4.47min達(dá)峰,而腦脊液中藥物濃度于18±4.47min達(dá)峰,Path+Levo+Panto組血藥濃度在11±5.48min達(dá)峰,腦脊液中藥物濃度于15±7.07min達(dá)峰濃度,此后兩組藥物濃度均隨時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸降低。比較Path+Levo組和Path+Levo+Panto組藥物在血漿的峰值濃度,Path+Levo+Panto組血漿藥物濃度稍大于Path+Levo組,統(tǒng)計(jì)學(xué)分析提示兩者之間無(wú)顯著性差異(t=0.742,p=0.403),且兩組血漿藥時(shí)濃度曲線下面積無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t=0.703,p=0.515)。Path+Levo+Panto組腦脊液中的藥物峰值濃度高于Path+Levo組的藥物濃度,統(tǒng)計(jì)學(xué)分析提示兩者之間有顯著性差異(t=3.551,P=0.007)。Path+Levo組60min內(nèi)血-腦脊液屏障透過(guò)率為0.638±0.07。Path+Levo+Panto組60min內(nèi)血-腦脊液屏障透過(guò)率為0.786±0.059,兩組血-腦脊液屏障透過(guò)率統(tǒng)計(jì)學(xué)有差異(t=4.728,p=0.001)4.與Levo組(0.303±0.03)相比較,Path+Levo組左氧氟沙星血-腦脊液屏障透過(guò)率明顯升高(0.638±0.07),兩者有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t=8.876,p0.0001)；與Levo+Panto組(0.378±0.01)相比,Path+Levo+Panto組(0.786±0.059)左氧氟沙星血-腦脊液屏障的透過(guò)率明顯升高,兩者相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=14.82,p0.0001)。結(jié)論：1.成功建立了肺炎鏈球菌腦膜炎大鼠模型,經(jīng)枕大孔穿刺法可以成功用于獲取大鼠腦脊液標(biāo)本,簡(jiǎn)單易行,損傷小,成功率高。2.生理狀態(tài)下給予BCRP阻斷劑后可以提高左氧氟沙星血-腦脊液屏障的透過(guò)率。3.肺炎鏈球菌腦膜炎狀態(tài)下可以升高左氧氟沙星血-腦脊液屏障透過(guò)率,給予BCRP抑制劑后左氧氟沙星血-腦脊液屏障透過(guò)率升高更明顯。4.肺炎鏈球菌腦膜炎狀態(tài)下左氧氟沙星血-腦脊液屏障透過(guò)率較生理情況下明顯升高,應(yīng)用BCRP受體抑制劑后肺炎鏈球菌腦膜炎狀態(tài)下左氧氟沙星血-腦脊液屏障的透過(guò)率較生理情況下應(yīng)用BCRP抑制劑升高。
【關(guān)鍵詞】：血-腦脊液屏障 乳腺癌耐藥蛋白 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 左氧氟沙星 枕大孔穿刺法 泮托拉唑鈉
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R742.9
【目錄】：

• 中文摘要5-8
• 英文摘要8-12
• 英文縮略詞12-13
• 前言13-15
• 第一章 肺炎鏈球菌腦膜炎大鼠模型的建立15-20
• 材料與方法15-17
• 結(jié)果17-18
• 討論18-19
• 小結(jié)19-20
• 第二章 左氧氟沙星在大鼠血-腦脊液屏障的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理研究20-30
• 材料與方法20-23
• 結(jié)果23-28
• 討論28-29
• 小結(jié)29-30
• 第三章 左氧氟沙星在肺炎鏈球菌腦膜炎大鼠模型中血-腦脊液屏障轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制的研究30-37
• 材料與方法30-32
• 結(jié)果32-34
• 討論34-36
• 小結(jié)36-37
• 參考文獻(xiàn)37-42
• 文獻(xiàn)綜述42-50
• 參考文獻(xiàn)46-50
• 附圖50-53
• 攻讀碩士學(xué)位期間發(fā)表文章情況53-54
• 致謝54

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2 Brettschneider J.;Claus A.;Kassubek J.;Tumani H.;鄧劍平;;單獨(dú)血-腦脊液屏障功能障礙的發(fā)生率和相關(guān)疾病[J];世界核心醫(yī)學(xué)期刊文摘(神經(jīng)病學(xué)分冊(cè));2006年02期

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