【摘要】：腫瘤干細(xì)胞是指腫瘤組織中一群能夠進(jìn)行自我更新、具有多向分化潛能并且具有強(qiáng)致瘤性的腫瘤細(xì)胞。膠質(zhì)瘤是起源于腦或脊柱中的膠質(zhì)細(xì)胞的一型腫瘤,該病患者在腦腫瘤患者總數(shù)中占到三成,更在惡性腦腫瘤患者中占到80%,是腦腫瘤領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)和難點(diǎn)。膠質(zhì)瘤的類型包括但不限于:星形細(xì)胞瘤、室管膜瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤和混合性膠質(zhì)瘤。隨病程進(jìn)展該病患者可出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高的癥狀并進(jìn)而引起一系列癥狀。發(fā)病后期往往進(jìn)展為惡性程度較高的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤并呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng),難以通過手術(shù)切除進(jìn)行治療,放化療的效果也不能令人滿意,臨床上術(shù)后復(fù)發(fā)非常常見,患者的中位生存期在15個(gè)月左右。膠質(zhì)瘤干細(xì)胞(glioma stem cell,GSC)具有對(duì)放化療不敏感、多分化潛能和自我更新能力等特性,被認(rèn)為是膠質(zhì)瘤發(fā)生、發(fā)展及抵抗各種治療乃至復(fù)發(fā)的主要原因。所以,對(duì)于膠質(zhì)瘤干細(xì)胞GSC的研究將有助于我們更加有效地對(duì)抗這種惡性疾病。筆者所在實(shí)驗(yàn)室長(zhǎng)期專注于腫瘤干細(xì)胞對(duì)腫瘤發(fā)生、發(fā)展的調(diào)控及治療轉(zhuǎn)化相關(guān)研究,在該領(lǐng)域內(nèi)積累了一定的經(jīng)驗(yàn)。為了鑒定GSC中特異性高表達(dá)蛋白質(zhì),我們通過質(zhì)譜篩選比較了GSC與其分化后相應(yīng)的非干性腫瘤細(xì)胞(non-stem tumor cell,NSTC)的蛋白表達(dá)差異,發(fā)現(xiàn)了一系列在GSC與NSTC中表達(dá)有較大差異的蛋白質(zhì)。結(jié)合對(duì)美國(guó)NCI的腦腫瘤數(shù)據(jù)庫(kù)Rembrandt中膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的臨床數(shù)據(jù)分析,我們發(fā)現(xiàn)WDR12基因在腦膠質(zhì)瘤患者腫瘤組織中高表達(dá),而在正常腦組織中低表達(dá)。同時(shí),隨著患者膠質(zhì)瘤惡性程度的增加,膠質(zhì)瘤患者腫瘤組織中WDR12蛋白的表達(dá)量也隨之上升。進(jìn)一步,在對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)的臨床預(yù)后相關(guān)性分析中我們還發(fā)現(xiàn)高表達(dá)WDR12的膠質(zhì)瘤患者預(yù)后明顯較差。以上這些結(jié)果共同顯示W(wǎng)DR12蛋白可能在膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。WDR12是WD重復(fù)蛋白WDR12/YTM1家族的成員,它與Pes1和Bop1共同組成一個(gè)名為PeBoW的穩(wěn)定復(fù)合物,參與核糖體亞基的成熟,是核糖體生物發(fā)生和細(xì)胞增殖所必需的關(guān)鍵蛋白。然而,目前尚未有文獻(xiàn)報(bào)道WDR12在腦膠質(zhì)瘤干細(xì)胞中的表達(dá)和功能。我們?cè)贕SC中針對(duì)WDR12基因進(jìn)行了一系列的研究,探索WDR12在GSC中發(fā)揮的功能及其作用機(jī)制。在研究中我們發(fā)現(xiàn):(1)WDR12在GSC中的表達(dá)顯著高于非干性腫瘤細(xì)胞;(2)腦膠質(zhì)瘤的惡性程度越高,腫瘤組織中WDR12的表達(dá)水平相應(yīng)升高;(3)在GSC中敲低WDR12的表達(dá)顯著抑制GSC的增殖能力和自我更新能力;(4)在GSC中敲低WDR12的表達(dá)顯著抑制原位移植瘤在荷瘤小鼠體內(nèi)的生長(zhǎng),并延長(zhǎng)荷瘤小鼠生存周期。這些結(jié)果提示我們,WDR12基因在GSC的增殖和自我更新過程中以及在腦膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中可能都發(fā)揮了重要的作用。在今后的實(shí)驗(yàn)中,我們將進(jìn)一步研究WDR12在GSC中發(fā)揮作用的具體機(jī)制,希望能為臨床上膠質(zhì)瘤的靶向治療提供線索。
【圖文】：

第二章 實(shí)驗(yàn)結(jié)果2.1 WDR12 在 GSC 中高表達(dá)2.1.1 GSC 與 NSTC 中差異表達(dá)蛋白的篩選在作者所在課題組之前的研究工作中，，通過比較 GSC 與 NSTC 質(zhì)譜結(jié)果的分析，我們初步篩選了在二者表達(dá)譜中差異較大的蛋白。具體操作是將來源于不同病人的 4 株 GSC 細(xì)胞（編號(hào)分別為 456、4121、387 和 3691），在含有 10%胎牛血清的 DMEM 培養(yǎng)基進(jìn)行培養(yǎng)以誘導(dǎo) GSC 分化為 NSTC。然后收集 4 株細(xì)胞系的相應(yīng)編號(hào)的 GSC 和 NSTC 樣品，細(xì)胞裂解后進(jìn)行質(zhì)譜鑒定（采用 LC-MS/MS，即液相色譜-二級(jí)質(zhì)譜連用的方法）。通過以上操作我們篩選到了一些在 GSC 中高表達(dá)而在 NSTC 中低表達(dá)的蛋白（圖 2.1，左側(cè)所示為質(zhì)譜篩選操作步驟，圖右側(cè)為以熱圖形式展現(xiàn)的質(zhì)譜篩選結(jié)果）：

軍事科學(xué)院碩士學(xué)位論文2.1.2 數(shù)據(jù)庫(kù)分析結(jié)果REMBRANDT 是一個(gè)癌癥臨床基因組學(xué)的數(shù)據(jù)庫(kù)，我們對(duì)該數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。分析結(jié)果表明，腦膠質(zhì)瘤患者 WDR12 基因的表達(dá)水平顯著高于正常人，并且，患者腫瘤的惡性程度與該蛋白的表達(dá)量呈正相關(guān)。同時(shí)，在膠質(zhì)瘤患者中，組織中高表達(dá) WDR12 的患者與低表達(dá)該蛋白的患者相比，明顯預(yù)后差（圖 2.2）。
【學(xué)位授予單位】：軍事科學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R739.41

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本文編號(hào)：2661505