【摘要】：目的環(huán)狀RNAs(Circular RNAs,circRNAs)是一種新型的非編碼微小核糖核酸,廣泛存在于機(jī)體的不同組織中。研究已證實(shí)在某些特定的疾病(如腫瘤、冠心病及2型糖尿病)中存在特異性表達(dá)的circRNAs,成為新型診斷生物學(xué)標(biāo)志物重要候選者。本研究旨在探討重癥肌無(wú)力(myasthenia gravis,MG)外周血中是否存在特異性表達(dá)的circRNAs及其作為該病生物學(xué)標(biāo)志物的潛力。方法1.收集三例正常對(duì)照樣本和三例重癥肌無(wú)力患者的外周血,使用circRNA芯片微陣列分析法檢測(cè)全血中circRNAs相對(duì)表達(dá)量的差異性,篩選出具有特異性表達(dá)的circRNAs。2.收集19名正常對(duì)照樣本和20名重癥肌無(wú)力患者的外周血進(jìn)行小樣本獨(dú)立隊(duì)列驗(yàn)證實(shí)驗(yàn),用實(shí)時(shí)熒光定量核酸擴(kuò)增檢測(cè)系統(tǒng)(qPCR)進(jìn)行驗(yàn)證,并進(jìn)行ROC曲線分析,進(jìn)一步選出與芯片結(jié)果趨勢(shì)一致并具有較高AUC的circRNAs作為候選目標(biāo)。3.在另一組小樣本獨(dú)立隊(duì)列研究(包括19名系統(tǒng)性紅斑狼瘡SLE患者和20名重癥肌無(wú)力患者)中對(duì)候選circRNAs進(jìn)行進(jìn)一步的驗(yàn)證。同樣使用實(shí)時(shí)熒光定量核酸擴(kuò)增檢測(cè)系統(tǒng)(qPCR)進(jìn)行驗(yàn)證,并進(jìn)行ROC曲線分析,檢驗(yàn)與其他自身免疫性疾病對(duì)照時(shí)候選基因的疾病相關(guān)特異性。4.收集61名正常對(duì)照樣本和61名重癥肌無(wú)力患者的外周血,對(duì)候選circRNAs進(jìn)行大樣本獨(dú)立隊(duì)列研究驗(yàn)證,進(jìn)行ROC曲線分析確定其診斷價(jià)值,同時(shí)進(jìn)行與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)的Pearson相關(guān)系數(shù)r分析。結(jié)果1.CircRNA芯片微陣列分析后篩選出11個(gè)具有顯著差異表達(dá)的circRNAs。與正常對(duì)照組相比,其中有6個(gè)相對(duì)表達(dá)量上調(diào)(hsa_circ_0102575、hsa_circ_0032119、hsa-circRNA3627-24、hsa_circ_0076490、hsa-circRNA5333-4和hsa_circ_0047056),5個(gè)相對(duì)表達(dá)量下調(diào)(hsa_circ_0035018、hsa_circ_0035149、hsa_circ_0047502、hsa_circ_0087152和hsa-circRNA16293-1),P0.05。2.在19名正常對(duì)照樣本和20名重癥肌無(wú)力患者的小樣本隊(duì)列研究中,其中4個(gè)circRNAs相對(duì)表達(dá)量與芯片分析結(jié)果具有相同的趨勢(shì)(hsa_circ_0076490、hsa-circRNA5333-4、hsa_circ_0047056和hsa-circRNA16293-1);其中,hsa_circ_0076490和hsa-circRNA5333-4具有最大的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.782(95%CI:0.635-0.928)、0.790(95%CI:0.632-0.947),并將它們?cè)O(shè)為重癥肌無(wú)力的候選生物學(xué)標(biāo)志物。3.在包含19名SLE患者和20名重癥肌無(wú)力患者的小樣本獨(dú)立隊(duì)列研究中,進(jìn)一步驗(yàn)證了hsa_circ_0076490和hsa-circRNA5333-4的相對(duì)表達(dá)量與微陣列分析結(jié)果的趨勢(shì)具有一致性,ROC曲線下面積(AUC)分別為0.766(95%CI:0.611 0.920)、0.790(95%CI:0.644 0.935)。4.在61名正常對(duì)照樣本和61名重癥肌無(wú)力的大樣本隊(duì)列驗(yàn)證試驗(yàn)中,hsa-circRNA5333-4具有較大的AUC:0.864(95%CI=0.801-0.928),并與定量重癥肌無(wú)力評(píng)分(quantitive MG score,qMG)有較高的Pearson相關(guān)系數(shù):r=0.505(P0.001),呈中度正相關(guān)�？ǚ綑z驗(yàn)及t檢驗(yàn)顯示hsa-circRNA5333-4與qMG,性別和乙酰膽堿受體抗體水平具有顯著相關(guān)性(P0.05)。結(jié)論1.在重癥肌無(wú)力患者的外周血中hsa-circRNA5333-4具有顯著特異性,且與疾病嚴(yán)重程度呈中度正相關(guān),可作為一種新型的生物學(xué)標(biāo)志物用于該病的診斷和病情的監(jiān)測(cè)。2.Hsa-circRNA5333-4與hsa-miR-4310與MORF4L2可能是順式反應(yīng)鏈,或可參與了重癥肌無(wú)力的發(fā)病機(jī)制。
【圖文】：

圖 1 CircRNA 芯片微陣列熱圖 軸上為 11 個(gè)篩選的 circRNAs，x 軸表示血液樣品分層聚集。C 和 S 分別代表樣本和重癥肌無(wú)力患者的樣本。 CircRNA 的相對(duì)表達(dá)水平以紅色和綠色呈現(xiàn)調(diào)和下調(diào)。

圖 1 CircRNA 芯片微陣列熱圖 軸上為 11 個(gè)篩選的 circRNAs，，x 軸表示血液樣品分層聚集。C 和 S 分別代表樣本和重癥肌無(wú)力患者的樣本。 CircRNA 的相對(duì)表達(dá)水平以紅色和綠色呈現(xiàn)調(diào)和下調(diào)。
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R746.1

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