【摘要】：背景腦卒中已成為我國(guó)成年居民首位死亡原因,其中缺血性腦卒中約占所有腦卒中的80%左右。他汀類(lèi)是缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防的主要藥物之一。研究表明,不同個(gè)體對(duì)于他汀的反應(yīng)不同,主要與他汀轉(zhuǎn)運(yùn)體及代謝酶的活性有關(guān)。他汀類(lèi)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體主要包括:1.有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1B1(organic anion-transporting polypeptides 1B1,OATP1B1),由有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族1B1(solute carrier organic anion transporter family member 1B1,SLCO1B1)基因編碼,主要位于肝臟細(xì)胞基底膜外側(cè),從門(mén)靜脈中攝取他汀轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟內(nèi);2.另一類(lèi)是利用ATP供能的ABC超家族(superfamily of ATP-binding cassette(ABC)transporters),其中G亞家族第2成員(ABCG2)主要承擔(dān)將他汀代謝產(chǎn)物由肝細(xì)胞排出至膽汁中。阿托伐他汀主要經(jīng)過(guò)細(xì)胞色素P450 3A4(cytochrome P450 3A4,CYP3A4)和細(xì)胞色素P450 3A5(CYP3A5)代謝。而瑞舒伐他汀主要由原型排泄,不受CYP3A4和CYP3A5影響。研究表明,CYP3A4、CYP3A5、SLCO1B1及ABCG2基因多態(tài)性可影響他汀的藥代動(dòng)力學(xué),與他汀調(diào)脂效果及不良反應(yīng)相關(guān)。但是CYP3A4、CYP3A5、SLCO1B1和ABCG2基因多態(tài)性與缺血性腦卒中預(yù)后的相關(guān)性尚未見(jiàn)到報(bào)道。目的本研究旨在闡述河南漢族急性缺血性腦卒中患者住院期間他汀治療現(xiàn)狀,分析二級(jí)預(yù)防他汀依從性及影響因素,探討CYP3A4、CYP3A5、ABCG2及SLCO1B1基因多態(tài)性與河南漢族人群急性缺血性腦卒中預(yù)后的相關(guān)性,為缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防個(gè)體化治療提供依據(jù)。方法1.建立缺血性腦卒中數(shù)據(jù)庫(kù)及生物樣本庫(kù):連續(xù)納入鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2014年1月-2016年12月神經(jīng)內(nèi)科發(fā)病3天內(nèi)的并簽署知情同意書(shū)的河南漢族急性缺血性腦卒中患者,由專(zhuān)門(mén)培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科住院醫(yī)師將臨床資料登記在缺血性腦卒中數(shù)據(jù)庫(kù)。于次日清晨空腹?fàn)顟B(tài)下采集外周靜脈血5 ml于乙二胺四乙酸(ethylene diamine tetraacetic acid,EDTA)抗凝管中。使用中量全血基因組DNA提取試劑盒提取DNA,放入缺血性腦卒中生物樣本庫(kù)。由未參與登記的神經(jīng)內(nèi)科住院醫(yī)師于本次缺血性腦卒中發(fā)病后3月、6月及1年時(shí)對(duì)患者進(jìn)行電話或門(mén)診預(yù)約隨訪,記錄患者在隨訪期間的用藥、生化檢查、主要血管事件及死亡。隨訪時(shí)使用改良Ranking量表(modified Rankin scale,mRS)評(píng)價(jià)患者預(yù)后,1年隨訪時(shí)mRS≤1分定義為預(yù)后良好,mRS≥2分定義為預(yù)后不良。2.他汀類(lèi)在急性缺血性腦卒中患者住院期間治及二級(jí)預(yù)防的應(yīng)用現(xiàn)狀:回顧性分析缺血性腦卒中數(shù)據(jù)庫(kù)中的急性缺血性腦卒中患者住院期間他汀治療情況。采用使用服藥天數(shù)所占比例(proportion of days covered,PDC)來(lái)評(píng)價(jià)他汀類(lèi)依從性。將PDC≥80%定義為依從性良好,PDC80%定義為依從性不良。將1年隨訪時(shí)他汀依從良好作為因變量,采用多因素logistic回歸模型分析與因變量相關(guān)的因素。3.SLCO1B1及ABCG2基因多態(tài)性與河南漢族人群急性缺血性腦卒中預(yù)后的相關(guān)性研究:選取缺血性腦卒中生物樣本庫(kù)中的患者DNA樣本,采用多重高溫連接酶檢測(cè)反應(yīng)(improved multiple ligase detection reaction,iMLDR)技術(shù)平臺(tái)方法對(duì)所選取的SLCO1B1 521TC、SLCO1B1 388AG、ABCG2 34GA及ABCG2421CA等位點(diǎn)進(jìn)行基因分型。采用SPSS 22.0軟件(SPSS Inc.,Chicago,IL,USA)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。采用二分類(lèi)logistic回歸模型分析SLCO1B1 521TC、SLCO1B1 388AG、ABCG2 421CA和ABCG2 34GA位點(diǎn)的各基因型與1年隨訪時(shí)預(yù)后不良的關(guān)聯(lián),以及校正傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素后的優(yōu)勢(shì)比(odds ratio,OR)及95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)。應(yīng)用R計(jì)算環(huán)境里genetics包中的HWE.chisq函數(shù)計(jì)算研究人群基因型分布是否符合Hardy-Weinberg平衡。采用廣義多因子降維法分析基因-基因交互作用。4.CYP3A4及CYP3A5基因多態(tài)性與河南漢族人群急性缺血性腦卒中預(yù)后的相關(guān)性研究:選取缺血性腦卒中生物樣本庫(kù)中的患者DNA樣本,采用iMLDR技術(shù)平臺(tái)方法對(duì)所選取的CYP3A4*1G和CYP3A5*3位點(diǎn)進(jìn)行基因分型。應(yīng)用R計(jì)算環(huán)境里genetics包中的HWE.chisq函數(shù)計(jì)算研究人群基因型分布是否符合Hardy-Weinberg平衡。采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。采用二分類(lèi)logistic回歸模型分析CYP3A4*1G和CYP3A5*3的各基因型與1年隨訪時(shí)預(yù)后不良的關(guān)聯(lián),以及校正傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素后的OR及95%CI。采用廣義多因子降維法分析基因-基因交互作用。結(jié)果1.他汀類(lèi)在急性缺血性腦卒中患者住院期間及二級(jí)預(yù)防的應(yīng)用現(xiàn)狀:共納入患者795例,平均年齡為59.19(12.17)歲,男性患者544例(68.4%)。住院期間,624例(78.5%)患者接受了高強(qiáng)度他汀治療(阿托伐他汀40-80mg/天或者瑞舒伐他汀20mg/天),171例(21.5%)患者接受了中強(qiáng)度他汀治療(阿托伐他汀10-20 mg/天或者瑞舒伐他汀5-10mg/天)。共有731例患者完成了1年隨訪,其中646例(88.4%)患者他汀依從性良好。2.SLCO1B1及ABCG2基因多態(tài)性與河南漢族人群急性缺血性腦卒中預(yù)后的相關(guān)性:總共納入622例急性缺血性腦卒中患者,平均年齡為63.71(11.62)歲,其中男性433例(69.3%)。在1年隨訪時(shí),449例患者預(yù)后良好(mRS≤1),173例預(yù)后不良(mRS≥2)。二分類(lèi)logistic回歸分析顯示,校正傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素后,只有ABCG2 34GA基因型(共顯性模型,OR=0.55,95%CI,0.36-0.85,P=0.007)和GA+AA基因型(顯性模型,OR=0.65,95%CI,0.44-0.98,P=0.039)與1年預(yù)后良好相關(guān);而ABCG2 421CA、SLCO1B1 521TC和SLCO1B1 388AG基因型與1年預(yù)后無(wú)相關(guān)。3.CYP3A4及CYP3A5基因多態(tài)性與河南漢族人群急性缺血性腦卒中預(yù)后的相關(guān)性:總共納入433名急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,其中平均年齡為62.34(11.03)歲,男性302例(69.7%)。在1年隨訪時(shí),308例預(yù)后良好(mRS≤1),125例預(yù)后不良(mRS≥2)。校正傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素后,CYP3A4*1G/*1G基因型與1年預(yù)后不良相關(guān)(共顯性模型:OR=2.92,95%CI,1.07-7.98,P=0.037;隱性模型:OR=3.37,95%CI,1.26-9.04,P=0.016);而CYP3A5*3與1年預(yù)后不良無(wú)相關(guān)。結(jié)論1.河南漢族人群中,78.5%的急性缺血性腦卒中患者于住院期間接受了高強(qiáng)度他汀治療。在完成1年隨訪的生存患者中,88.4%的患者他汀依從性良好。2.河南漢族人群中,ABCG2 34GA與急性缺血性腦卒中的1年預(yù)后良好可能相關(guān)。3.河南漢族人群中,CYP3A4*1G與急性缺血性腦卒中的1年預(yù)后不良可能相關(guān)。
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：R743.3

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本文編號(hào)：2635456