【摘要】：背景癲癇是一種以腦部神經(jīng)元高度同步化異常放電為特征的常見中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能疾病,發(fā)病機(jī)制尚不明確,常累及海馬組織。癲癇患者和癲癇模型動(dòng)物的腦組織中常出現(xiàn)前炎性細(xì)胞因子TNFα增高和縫隙連接通道表達(dá)異常。海馬組織中,星形膠質(zhì)細(xì)胞(星膠)之間存在大量縫隙連接通道,這種結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)使星膠細(xì)胞群成為功能合胞體,對(duì)于維持腦內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)和建立神經(jīng)元的適宜工作環(huán)境至關(guān)重要。但癲癇時(shí)增高的TNFα是否影響縫隙連接通道的功能,促進(jìn)癲癇的發(fā)生發(fā)展,目前還不清楚。目的和方法本研究中我們利用低鎂灌流液誘導(dǎo)小鼠腦片神經(jīng)元急性癲癇樣放電為模型,采用腦片場(chǎng)電位記錄、腦片全細(xì)胞膜片鉗記錄、單細(xì)胞定量PCR、免疫熒光染色和蛋白印跡等多種方法,聯(lián)合使用重組TNFα和TNFα阻斷劑、縫隙連接蛋白阻斷劑,研究TNFα對(duì)癲癇樣放電的作用,以及星膠縫隙連接是否參與此作用。結(jié)果1、單細(xì)胞定量PCR顯示海馬星膠高表達(dá)TNFR1和TNFR2 m RNA,以TNFR1為主;2、低鎂腦脊液添加GABAA受體抑制劑Picrotoxin(PTX)灌流,成功誘導(dǎo)急性腦片海馬CA1區(qū)神經(jīng)元癲癇樣放電;3、TNFα細(xì)胞因子促進(jìn)癲癇樣放電的發(fā)生,應(yīng)用TNFα阻斷劑R-7050后能消除這種作用;4、低鎂+PTX灌流誘導(dǎo)癲癇樣放電時(shí),膜片鉗雙電極記錄顯示星形膠質(zhì)細(xì)胞膜電位和場(chǎng)電變化高度同步;5、縫隙連接蛋白偶聯(lián)抑制劑CBX和MFA抑制低鎂誘導(dǎo)的癲癇樣放電,逆轉(zhuǎn)TNFα誘導(dǎo)的高放電效應(yīng);6、縫隙連接蛋白Cx43和Cx30在小鼠海馬均有表達(dá),與Cx30相比,Cx43表達(dá)量高,出現(xiàn)時(shí)間早;7、縫隙連接蛋白Cx43在海馬各區(qū)均表達(dá),主要分布于星膠末梢突起和血管附近星膠終足部分。結(jié)論低鎂誘導(dǎo)的小鼠腦片癲癇樣放電模型中,TNFα能促進(jìn)神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的興奮性和異常放電,星膠縫隙連接通道蛋白Cx43功能增強(qiáng)可能參與TNFα的促癲癇機(jī)制。本研究有助于闡明炎性因子在癲癇發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制,為癲癇治療提供新靶點(diǎn)和理論依據(jù)。
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R742.1

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本文編號(hào)：2624948