【摘要】：背景缺血性腦卒中約20%~30%繼發(fā)于頸動(dòng)脈狹窄,其中約90%的頸動(dòng)脈狹窄是由動(dòng)脈粥樣硬化所致。目前,制定頸動(dòng)脈狹窄診療指南主要依據(jù)仍然是頸動(dòng)脈狹窄程度,但也突出了頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性的重要性。頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性已被證明是頸動(dòng)脈狹窄癥狀的危險(xiǎn)因素,影響頸動(dòng)脈狹窄患者腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,因而,引起越來(lái)越多人們的重視。慢性牙周炎是常見(jiàn)的口腔感染性疾病,可以起頸動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚,促進(jìn)斑塊生成發(fā)展,已被證明是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,但是其與頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系,尚沒(méi)有得到證實(shí)。牙齦卟啉單胞菌是慢性牙周炎的主要致病菌,被越來(lái)越多的用來(lái)研究慢性牙周炎與心血管疾病的關(guān)系。目的通過(guò)研究,明確牙齦卟啉單胞菌與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系,探索其中可能的的途徑機(jī)制,為臨床上合并慢性牙周炎的頸動(dòng)脈狹窄患者早期口腔干預(yù)及腦卒中的篩查提供理論基礎(chǔ)。方法分別從臨床樣本研究和菌群多樣性分析兩部分明確牙齦卟啉單胞菌對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的影響。臨床樣本研究部分,首先分別對(duì)患者頸動(dòng)脈狹窄癥狀和斑塊穩(wěn)定性進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析,明確慢性牙周炎與頸動(dòng)脈狹窄癥狀和斑塊穩(wěn)定性之間的關(guān)系;然后將慢性牙周炎與頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性評(píng)價(jià)指標(biāo)之間進(jìn)行相關(guān)分析,探索慢性牙周炎影響頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的途徑機(jī)制。菌群多樣性分析部分主要進(jìn)行菌群多樣性差異分析、差異菌功能預(yù)測(cè)、細(xì)菌驗(yàn)證和基質(zhì)金屬蛋白酶熒光染色,探索牙齦卟啉單胞菌影響頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的可能通路機(jī)制。結(jié)果臨床樣本研究部分:頸動(dòng)脈狹窄癥狀Logistic回歸分析可見(jiàn)LDL-C、不穩(wěn)定性斑塊和慢性牙周炎是頸動(dòng)脈狹窄癥狀的危險(xiǎn)因素,活化部分凝血活酶時(shí)間是其保護(hù)因素,其中LDL-C(OR:3.267,95%CI:1.015-6.502)和慢性牙周炎(OR:2.756,95%CI:1.168-10.515)是頸動(dòng)脈狹窄癥狀的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性分組中,年齡、高脂血癥、LDL-C、D-二聚體、纖維蛋白降解產(chǎn)物、狹窄程度、慢性牙周炎、斑塊體積和斑塊鈣化點(diǎn)數(shù)量為頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性的危險(xiǎn)因素,其中LDL-C(OR:3.119,95%CI:1.172-8.302)、纖維蛋白降解產(chǎn)物(OR:2.269,95%CI:1.324-3.888)、斑塊體積(OR:10.492,95%CI:1.002-109.900)和斑塊鈣化點(diǎn)數(shù)量(OR:6.684,95%CI:1.482-30.138)為頸動(dòng)脈粥樣硬化穩(wěn)定性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。慢性牙周炎相關(guān)分析中,區(qū)分計(jì)量資料和計(jì)數(shù)資料,分別采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)和χ~2檢驗(yàn),結(jié)果顯示患者年齡和斑塊纖維帽厚度存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義�；颊邍中g(shù)期并發(fā)癥、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、術(shù)中出血、術(shù)后住院時(shí)間以及術(shù)后6個(gè)月再狹窄率在頸動(dòng)脈穩(wěn)定性分組和慢性牙周炎嚴(yán)重程度分組中均未見(jiàn)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。菌群多樣性分析部分:屬水平上,差異菌種類(lèi)在不穩(wěn)定組更多,且相對(duì)豐度更高;牙齦卟啉單胞菌所屬的卟啉菌屬相對(duì)豐度在不同穩(wěn)定性斑塊組間存在明顯差異;菌群功能預(yù)測(cè)顯示穩(wěn)定組菌群似乎在脂代謝、異生素生物降解和代謝和氨基酸代謝方面更有優(yōu)勢(shì),而不穩(wěn)定組菌群則通過(guò)增強(qiáng)碳水化合物代謝效率來(lái)影響斑塊穩(wěn)定性。PCR結(jié)果顯示不穩(wěn)定組頸動(dòng)脈斑塊內(nèi)牙齦卟啉單胞菌檢出率更高(χ2=5.714,p=0.017),而隨著慢性牙周炎進(jìn)展,牙齦卟啉單胞菌檢出率明顯增加(χ~2=6.682,p=0.035)。免疫熒光染色結(jié)果顯示基質(zhì)金屬蛋白酶-2、-8和頸動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞在慢性牙周炎分組中存在差異,而基質(zhì)金屬蛋白酶-9未見(jiàn)明顯差異;基質(zhì)金屬蛋白酶-2、-8和-9可由斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞分泌。結(jié)論牙齦卟啉單胞菌檢出率隨慢性牙周炎病情嚴(yán)重程度變化而變化,可被認(rèn)為是慢性牙周炎影響斑塊穩(wěn)定性的主要細(xì)菌。慢性牙周炎與頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性相關(guān),作用機(jī)制可能是通過(guò)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-2,-8)影響斑塊纖維帽結(jié)構(gòu),進(jìn)而影響斑塊的穩(wěn)定性,也可能是通過(guò)影響脂質(zhì)代謝功能起作用,具體機(jī)制還有待進(jìn)一步探索。
【圖文】：

圖 1 頸動(dòng)脈斑塊組織學(xué)特點(diǎn)注 Fibrous cap：纖維帽 Lipid core：脂質(zhì)核心 Calcification：鈣化Intraplaque hemorrhage：斑塊內(nèi)出血 Macrophage foam cells：巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞Neovascularity：新生血管（三）數(shù)據(jù)分析數(shù)據(jù)使用 SPSS 23.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。具有正態(tài)分布的連續(xù)變量表示為平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差（SD），分類(lèi)變量表示為數(shù)值。使用 Student's t 檢驗(yàn)進(jìn)行連續(xù)變量的統(tǒng)計(jì)學(xué)比較。使用χ2檢驗(yàn)或 Fisher 精確檢驗(yàn)（如果組中數(shù)量為 5 或更�。﹣�(lái)分析分類(lèi)變量。對(duì)于正態(tài)性檢驗(yàn)或方差齊性檢驗(yàn)存在顯著性差異的計(jì)量資料，采用基于秩次的非參數(shù)統(tǒng)計(jì)方法（Kruskal-Wallis H 檢驗(yàn)）進(jìn)行分析。雙側(cè) p 值＜0.05 設(shè)定為統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。在進(jìn)行頸動(dòng)脈狹窄癥狀相關(guān)因素分析時(shí)，以癥狀作為因變量，患者年齡、性別、體重指數(shù)、高血壓病、糖尿病、冠心病、吸煙及飲酒情況、高脂血癥、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）、凝血功能、慢性牙周炎嚴(yán)重程度、斑塊穩(wěn)定性和頸動(dòng)脈狹窄程度作為自變量，分別進(jìn)行單因素分析，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的

圖 2：慢性牙周炎與纖維帽厚度和斑塊體積關(guān)系四、討論頸動(dòng)脈狹窄癥狀是頸動(dòng)脈粥樣硬化與斑塊穩(wěn)定性共同作用的結(jié)果。動(dòng)脈粥樣化是斑塊形成發(fā)展的基礎(chǔ)，斑塊的不穩(wěn)定傾向是狹窄癥狀出現(xiàn)的危險(xiǎn)因素之一。前斑塊穩(wěn)定性評(píng)價(jià)方法有影像學(xué)技術(shù)、生物學(xué)指標(biāo)和組織學(xué)鑒定等。常用的影像術(shù)包括超聲、CTA、MRI、OCT 及 PET 等。生物學(xué)指標(biāo)和頸動(dòng)脈斑塊易損性呈高相關(guān)性,主要的指標(biāo)有 CRP hs-CRP PTX3 IL-6 IL-8 IL-18 YKL-40 及基質(zhì)金屬白酶家族(MMPs) 等 各種方法都有一定的優(yōu)缺點(diǎn)和局限性。當(dāng)前，組織學(xué)方法然是鑒別頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性的“金標(biāo)準(zhǔn)”。我們認(rèn)為，，頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性在頸動(dòng)脈窄癥狀發(fā)生發(fā)展過(guò)程中作用關(guān)鍵，尋找一種簡(jiǎn)便科學(xué)的穩(wěn)定性鑒別方法，對(duì)評(píng)估動(dòng)脈狹窄患者卒中風(fēng)險(xiǎn)，具有重要意義。頸動(dòng)脈斑塊主要病理表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞損傷、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、脂質(zhì)異常沉積、沫細(xì)胞形成、粥樣斑塊形成、鈣化、新生血管生成及斑塊內(nèi)破裂出血等[51,52]。脂血癥患者脂質(zhì)代謝異常，是頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性的風(fēng)險(xiǎn)因素。低密度脂蛋白（LD
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：R743.3;R781.42

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本文編號(hào)：2621328