發(fā)布時(shí)間：2020-03-27 22:02

【摘要】：研究背景和目的:膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的原發(fā)性腫瘤,占所有腦部腫瘤的30%到40%,占顱內(nèi)惡性腫瘤的80%左右,在所有膠質(zhì)瘤中,大約有50%以上屬于惡性程度最高的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。膠質(zhì)瘤具有發(fā)病率高,術(shù)后復(fù)發(fā)率高,病死率高和治愈率低的特點(diǎn)。WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類將膠質(zhì)瘤分為WHO Ⅰ級(jí)到Ⅳ級(jí),其中Ⅲ和Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤稱為高級(jí)別膠質(zhì)瘤,其預(yù)后極差,診斷后中位生存期僅為12至16個(gè)月。2017年歐洲神經(jīng)腫瘤協(xié)會(huì)發(fā)布了包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤在內(nèi)的成人彌漫性膠質(zhì)瘤診斷和治療的最新建議。根據(jù)此建議,膠質(zhì)瘤手術(shù)的目標(biāo)是盡可能地將腫瘤組織全部切除。但究竟是因?yàn)槭中g(shù)方式的不同,還是因?yàn)槠浔旧砭哂休^低的侵襲性使得宏觀上可全部切除的腫瘤與那些不能完全切除的腫瘤相比的預(yù)后較好,目前仍舊存在爭(zhēng)議。除了手術(shù)治療,對(duì)于新診斷的年齡≤70歲,具有良好神經(jīng)功能狀態(tài)的成年患者,常規(guī)放療加用TMZ化療已成為標(biāo)準(zhǔn)治療方案。即便如此,膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者最終都會(huì)復(fù)發(fā)。從膠質(zhì)母細(xì)胞瘤首次進(jìn)展或復(fù)發(fā)算起,患者的中位生存期僅有6-9個(gè)月。事實(shí)上,目前沒有證據(jù)表明在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)的情況下,任何治療干預(yù)措施能延長(zhǎng)患者的生存期。因此,迫切需要尋找治療膠質(zhì)瘤的新方法。microRNA(miRNA)是一類非編碼的微小RNA,通過與互補(bǔ)靶mRNA結(jié)合導(dǎo)致mRNA翻譯抑制或降解,從而在細(xì)胞分化,增殖和凋亡等多種生物過程中發(fā)揮核心作用。隨著研究的深入,miRNA在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中也起著關(guān)鍵的作用,它們不僅可以直接調(diào)控腫瘤發(fā)生發(fā)展的各種重要的信號(hào)通路,也可以通過影響腫瘤生長(zhǎng)的微環(huán)境來調(diào)節(jié)腫瘤的生長(zhǎng)。本研究旨在尋找在膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用的miRNA,闡明其在膠質(zhì)瘤中的作用機(jī)制,同時(shí)尋找能影響此miRNA的表達(dá)的藥物,為臨床轉(zhuǎn)化做初步準(zhǔn)備。第一部分:miR-584-5p膠質(zhì)瘤中的作用:我們首先訪問并下載了 TCGA數(shù)據(jù)庫中膠質(zhì)瘤miRNA表達(dá)譜的數(shù)據(jù),選取了表達(dá)量明顯下降并且功能尚未在膠質(zhì)瘤中進(jìn)行驗(yàn)證的miRNA。用qRT-PCR的方法檢測(cè)這些miRNA在本課題組收集的膠質(zhì)瘤組織與正常組織中的表達(dá),最后選擇表達(dá)差異最顯著的miR-584-5p為研究對(duì)象。隨后,我們用qRT-PCR的方法檢測(cè)了 100例膠質(zhì)瘤組織,34例膠質(zhì)瘤癌旁組織以及8例正常腦組織中miR-584-5p的表達(dá)。結(jié)果顯示,miR-584-5p的表達(dá)與膠質(zhì)瘤的WHO分級(jí),膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后以及年齡相關(guān)。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(WHO Ⅳ級(jí)),預(yù)后差以及年齡大的患者miR-584-5p的表達(dá)更低。CCK-8實(shí)驗(yàn)以及平板集落形成實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,miR-584-5p能抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞U251與U87MG的增殖。劃痕實(shí)驗(yàn)與Transwell實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,miR-584-5p能抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞系U251和U87MG的遷移。流式細(xì)胞技術(shù)結(jié)果表明,miR-584-5p能促進(jìn)U87MG細(xì)胞的凋亡。低粘附板成球?qū)嶒?yàn)結(jié)果表明miR-584-5p能抑制U251和U87MG細(xì)胞系的干性。裸鼠成瘤實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明miR-584-5p能抑制U87MG細(xì)胞的裸鼠體內(nèi)成瘤的能力。第二部分:miR-584-5p靶蛋白的尋找及驗(yàn)證:我們將TargetScan與miRwalk預(yù)測(cè)的miR-584-5p靶基因取交集,將這些基因的名稱輸入cBioPortal網(wǎng)站,查詢其在膠質(zhì)瘤中的表達(dá)量,并選出在膠質(zhì)瘤中表達(dá)上調(diào)的基因。最后查尋文獻(xiàn),確定這些基因是在其他腫瘤中起促癌作用。最終我們選出了 11個(gè)基因,并在細(xì)胞水平做進(jìn)一步驗(yàn)證。將miR-584-5p在U251細(xì)胞系以及U87MG過表達(dá)后用qRT-PCR的方法檢測(cè)這11種基因的表達(dá),結(jié)果只有Jagged1基因在兩個(gè)細(xì)胞系中的表達(dá)均下降。隨后,我們構(gòu)建了 Jagged1與miR-584-5p結(jié)合的雙熒光報(bào)告系統(tǒng)。雙熒光結(jié)果顯示miR-584-5p能識(shí)別并與Jagged1的3' UTR結(jié)合進(jìn)而降解Jagged1的mRNA。Western Blot的結(jié)果表明miR-584-5p過表達(dá)后U251細(xì)胞系中Jagged1蛋白表達(dá)水平降低。不僅如此,miR-584-5p過表達(dá)后的U87MG細(xì)胞裸鼠成瘤的腫瘤組織中Jagged1的表達(dá)量也明顯低于對(duì)照組。第三部分:miR-584-5p靶基因Jagged1在膠質(zhì)瘤中的作用:我們用qRT-PCR的方法檢測(cè)了 100例膠質(zhì)瘤組織,34例膠質(zhì)瘤癌旁組織以及8例正常腦組織中Jagged1 mRNA的表達(dá)。結(jié)果顯示Jagged1的表達(dá)與膠質(zhì)瘤的分級(jí),膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后相關(guān)。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(WHO Ⅳ級(jí)),預(yù)后差的患者Jagged1的表達(dá)更高。免疫組化結(jié)果也顯示Jagged1蛋白在高級(jí)別膠質(zhì)瘤中表達(dá)高并且與患者的預(yù)后相關(guān)。CCK-8實(shí)驗(yàn)以及平板集落形成實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,Jagged1能促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞U251與U87MG的增殖。劃痕實(shí)驗(yàn)與Transwell實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明Jagged1能促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞系U251和U87MG的遷移。流式細(xì)胞技術(shù)結(jié)果表明Jagged1能抑制U251和U87MG細(xì)胞的凋亡。低粘附板成球?qū)嶒?yàn)結(jié)果表明Jagged1能促進(jìn)U251和U87MG細(xì)胞系的干性。裸鼠成瘤實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明Jagged1能促進(jìn)U87MG細(xì)胞的體內(nèi)成瘤能力。第四部分:Compound C能升高miR-584-5p發(fā)揮抑制膠質(zhì)瘤的作用:我們用終濃度分別為5μM,10μM和20μM的Compound C刺激膠質(zhì)瘤細(xì)胞系 U251 和 U87MG 12h,24h 和 48h。用 qRT-PCR 的方法檢測(cè) miR-584-5p 的表達(dá)量。結(jié)果顯示,隨著Compound C用量的增加以及用藥時(shí)間的延長(zhǎng),兩株細(xì)胞中的miR-584-5p的表達(dá)量上升。其中最佳的Compound C的濃度為10μM,用藥時(shí)間為48h,在這個(gè)條件下U251細(xì)胞的Jagged1蛋白明顯下調(diào)。Compound C 10mg/Kg腹腔注射U87MG細(xì)胞成瘤11天后的裸鼠,能明顯抑制腫瘤的生長(zhǎng)。將Compound C組以及對(duì)照的PBS組成瘤的組織制成蠟塊,切片后用免疫組化的方法檢測(cè)了組織中Jagged1的表達(dá),結(jié)果顯示PBS組中的Jagged1的表達(dá)量高于 Compound C 組。全文結(jié)論:1.miR-584-5p在膠質(zhì)瘤組織中低表達(dá),并且與膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后和年齡相關(guān)。miR-584-5p能抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖,遷移和干性,并且能抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞系U87MG的成瘤能力。2.miR-584-5p能識(shí)別并與Jagged1的3'UTR結(jié)合,造成Jagged1的表達(dá)下調(diào)。在膠質(zhì)瘤組織中miR-584-5p與Jagged1的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。3.Jagged1在膠質(zhì)瘤組織中高表達(dá),并且與膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后相關(guān),Jagged1能促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖,遷移和干性,并且促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞U87MG的成瘤能力。4.Compound C能上調(diào)miR-584-5p的表達(dá)并且降低Jagged1的表達(dá),能抑制U87MG細(xì)胞的成瘤能力。
【圖文】：

選取／邋５例正常腦組織，，１９例ＩＩ級(jí)膠質(zhì)瘤組織，１８例１丨丨級(jí)膠質(zhì)瘤組織以及逡逑３８邋例ＩＶ級(jí)膠質(zhì)瘤組織進(jìn)－步檢測(cè)邋ｍｉＲ－５８４－５ｐ，ｍｉＲ－１３３ａｍｉＲ－１３３ｂ，ｍｉＲ－１８７，逡逑ｍｉＲ－１９８，邋ｍｉＲ－６３７，ｍｉＲ－４０９－５ｐ的表達(dá)情況（圖１．２），最后選取表達(dá)差異最為逡逑顯著的ｍｉＲ－５８４－５ｐ為研究對(duì)象，進(jìn)行后續(xù)實(shí)驗(yàn)。逡逑正常邋丨丨級(jí)邐丨丨丨級(jí)邐ＩＶ}逡逑ｍｉＲ－１３３ａ邋［Ｈ邐｜邐Ｉ邋１１邐Ｉ邋ｋ邋ｌ邋＼邋Ｈ邋３0逡逑—■W■邋ｉ逡逑－１邋Ｍ邋Ｅｉ！邋ｉ邋ｉ邋ｌ邋｜２0ｔ逡逑三邋ｌａｉ＿Ｍ１逡逑圖１．２邋ｑＲＴ－ＰＣＲ檢測(cè)７種ｍｉＲＮＡ的表達(dá)水平逡逑３．２邋ＴＣＧＡ數(shù)據(jù)庫中ｎｉｉＲ－５８４－５ｐ在膠質(zhì)瘤中的表達(dá)以及對(duì)患者預(yù)后的影逡逑響逡逑從ＴＣＧＡ數(shù)據(jù)庫網(wǎng)站上獲取膠質(zhì)瘤ｍｉＲＮＡ表達(dá)譜數(shù)據(jù)后，我們對(duì)逡逑ｍｉＲ－５８４－５ｐ在５例正常腦組織以及５３３例低級(jí)別膠質(zhì)瘤（ＷＨＯ分級(jí)不到ＩＶ級(jí)的逡逑膠質(zhì)瘤）的表達(dá)情況進(jìn)行了分析，如圖１．３Ａ所示，ｍｉＲ－５８４－５ｐ在膠質(zhì)瘤組織中逡逑顯著下降。隨后我們這５３３例低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的隨訪信息，去除無隨訪信息逡逑的患者，共獲得３１５例患者進(jìn)行生存分析。以ｍｉＲ－５８４－５ｐ表達(dá)的中位數(shù)將３１５逡逑例患者分為高表達(dá)組（ｎ＝］５８）與低表達(dá)組（ｎ＝１５７），結(jié)果顯示，低表達(dá)組患者逡逑預(yù)后更差（圖１．３Ｂ）逡逑１４逡逑

ＩＩ級(jí)（１．４９±０．邋２２）與ＩＶ級(jí)組織中（０．７６±０．邋１２）的表達(dá)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（圖丨．４Ｃ）；逡逑若對(duì)比膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（ＷＨＯ邋ＩＶ級(jí)）與非膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（１．４２±０．２１），則逡逑ｍｉＲ－５８４－５ｐ在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中表達(dá)量更低（圖１．４Ｄ）逡逑１５逡逑
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R739.41

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本文編號(hào)：2603452