【摘要】：膠質(zhì)瘤(glioma)屬于高度惡性腦腫瘤,其高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率、高病死率和低治愈率等特點(diǎn)使其成為困擾臨床醫(yī)生的難題。目前,膠質(zhì)瘤的發(fā)病機(jī)制尚不清楚,臨床上仍缺乏安全有效的治療方法。近年來有研究發(fā)現(xiàn)大腦可以通過腦膜淋巴管與外周免疫系統(tǒng)連接。這一發(fā)現(xiàn)讓學(xué)術(shù)界重新認(rèn)識(shí)大腦免疫微環(huán)境與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系。腫瘤免疫治療也為臨床工作人員提供了膠質(zhì)瘤治療新手段。目前免疫治療包括免疫檢查點(diǎn)治療、過繼免疫治療、腫瘤疫苗治療等。其在黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌和血液系統(tǒng)惡性腫瘤中抗癌效應(yīng)良好。但免疫治療在膠質(zhì)瘤中尚處于初步階段。腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中,腫瘤細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment,TME)的影響下行使其功能。TME是一個(gè)由腫瘤細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、免疫細(xì)胞等共同構(gòu)成的腫瘤局部的病理環(huán)境。膠質(zhì)瘤其獨(dú)特的TME能影響膠質(zhì)瘤侵襲性,相關(guān)研究成為近年來的熱點(diǎn),逐漸受到研究者們的重視。膠質(zhì)瘤TME中除了腫瘤細(xì)胞還包括非腫瘤細(xì)胞,例如腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞以及瘤體中的免疫細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等)。其中腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor associated macrophages,TAMs)作為一類重要的炎癥細(xì)胞可通過分泌釋放多種細(xì)胞因子和趨化因子,調(diào)節(jié)腫瘤侵襲能力,在腫瘤細(xì)胞的增殖、浸潤和腫瘤血管的生成中發(fā)揮重要的作用。有文獻(xiàn)報(bào)道TAMs與惡性腫瘤血管生成、轉(zhuǎn)移及患者預(yù)后有密切關(guān)系,可作為惡性腫瘤患者預(yù)后的一種獨(dú)立評價(jià)指標(biāo)。膠質(zhì)瘤TME中的TAMs(主要包括原位定植于腦部的小膠質(zhì)細(xì)胞及血腦屏障破壞后浸潤的骨髓來源的巨噬細(xì)胞)作為一線的免疫細(xì)胞具有極大的可塑性,既可在膠質(zhì)TME中受膠質(zhì)瘤分泌細(xì)胞因子的調(diào)控而促進(jìn)腫瘤的生長及侵襲,也可以在特定環(huán)境下成為殺傷腫瘤的一員。而在以往對巨噬細(xì)胞在先天性免疫疾病及炎癥反應(yīng)中研究較多,但是其在腫瘤中所扮演的角色尚需探索。從芍藥干燥根中提取的白芍總苷(total glucosides of paeony,TGP)其主要成分(40%)是芍藥苷(paeoniflorin,Pae)。為提高芍藥苷的生物利用度,我所對其結(jié)構(gòu)改造,合成了芍藥苷-6-O-苯磺酸酯(paeoniflorin-6’-O-benzene sulfonate,CP-25)。課題組前期研究發(fā)現(xiàn)CP-25可抑制肝癌細(xì)胞的增殖并且CP-25對巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出了免疫調(diào)控的作用,這提示CP-25有可能通過免疫調(diào)控TME中TAMs從而影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。我們組的前期研究結(jié)果也證實(shí)CP-25的確能通過影響了TAMs間接降低了膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖及遷移能力。所以我們推測CP-25的抑癌機(jī)制可能與調(diào)節(jié)膠質(zhì)瘤TME中的TAMs有關(guān)。但具體通過何種機(jī)制發(fā)揮這種調(diào)節(jié)作用,目前仍不明確。因此CP-25如何通過調(diào)節(jié)TAMs影響膠質(zhì)瘤微環(huán)境從而發(fā)揮抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長的作用,是本文的研究重點(diǎn)。目的:揭示CP-25能否通過調(diào)控免疫調(diào)控TAMs從而抑制膠質(zhì)瘤的發(fā)展,并進(jìn)一步闡明CP-25調(diào)節(jié)膠質(zhì)瘤TAMs中影響膠質(zhì)瘤的生長微環(huán)境的具體分子機(jī)制,為膠質(zhì)瘤的治療及發(fā)病機(jī)制研究提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。方法:共收集45例人的膠質(zhì)瘤及癌旁組織標(biāo)本,檢測膠質(zhì)瘤組織中巨噬細(xì)胞的浸潤、新生血管生成及炎癥發(fā)生情況。從病人膠質(zhì)瘤組織中分離原代TAMs和原代腫瘤細(xì)胞,結(jié)合人源膠質(zhì)瘤細(xì)胞系T98G和小鼠膠質(zhì)瘤細(xì)胞系GL261,在體外建立原代TAMs和三種膠質(zhì)瘤細(xì)胞共培養(yǎng)體系。利用CCK-8和Transwell實(shí)驗(yàn)研究CP-25能否通過作用于原代TAMs間接抑制三種腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)部分共構(gòu)建三種腫瘤模型:a.GL261細(xì)胞注射裸鼠背部皮下構(gòu)建異位植瘤模型;b.人源原代腫瘤細(xì)胞注射到裸鼠腦部構(gòu)建原位PDX模型;c.將CX3CR1-GFP小鼠骨髓細(xì)胞移植到輻射后WT小鼠中建立骨髓嵌合體模型,再將GL261細(xì)胞注射到裸鼠腦部構(gòu)建腦部原位腫瘤模型。利用這三個(gè)腫瘤模型在體內(nèi)研究CP-25通過影響TAMs從而影響膠質(zhì)瘤生長的抑制作用。計(jì)算小鼠腫瘤模型的生存周期;對腫瘤模型中形成的瘤體HE染色;qPCR、western blot免疫組化法檢測瘤體中血管生成相關(guān)因子CD31、VEGF、α-SMA,炎癥相關(guān)因子TNF-α、IL-1、IL-6和骨髓來源的巨噬細(xì)胞標(biāo)志物L(fēng)y6C、CD11b的表達(dá)。對于骨髓嵌合體小鼠的腫瘤模型,利用流式細(xì)胞術(shù)研究CP-25對瘤體中原位的TAMs和骨髓來源的TAMs的作用。為了研究CP-25是否影響TAMs介導(dǎo)的血管生成,我們利用CP-25處理后的TAMs培養(yǎng)基培養(yǎng)HUVEC細(xì)胞,利用CCK-8、Transwell和Tube formation實(shí)驗(yàn)研究CP-25通過作用于TAMs抑制了HUVEC的增殖、遷移和成管能力。Western blot檢測AKT通路關(guān)鍵蛋白(PI3K、AKT、p-AKT、TSC2、mTOR)在臨床膠質(zhì)瘤組織中和原代TAMs中的表達(dá)。利用qPCR、流式細(xì)胞術(shù)和ELISA檢測CP-25和AKT通路抑制劑LY294002體外作用于原代的TAMs,對其AKT通路關(guān)鍵蛋白(PI3K、AKT、p-AKT),血管生成相關(guān)因子(VEGF、MMP2、MMP9)的作用。LY294002處理后TAMs的培養(yǎng)基繼續(xù)培養(yǎng)原代腫瘤細(xì)胞和HUVEC,利用CCK-8,Transwell和Tube formation檢測AKT通路抑制TAMs對原代腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移及HUVEC增殖、遷移和成管的影響。結(jié)果:1.膠質(zhì)瘤患者的腫瘤組織血管生成及TAMs浸潤情況。我們收集了45例膠質(zhì)瘤患者膠質(zhì)瘤及癌旁組織。PCNA染色顯示腫瘤組織中惡性增殖的細(xì)胞明顯高于癌旁組織;HE染色結(jié)果顯示膠質(zhì)瘤的平均血管計(jì)數(shù)明顯高于相鄰的癌旁組織,并且血管生成標(biāo)志物CD31、VEGF和α-SMA的表達(dá)高于癌旁組織;人腦膠質(zhì)瘤組織中TAMs浸潤明顯高于癌旁組織;一系列炎癥和血管生成相關(guān)基因的表達(dá)在膠質(zhì)瘤組織中的表達(dá)也顯著高于癌旁組織。2.CP-25通過調(diào)節(jié)原代TAMs對膠質(zhì)瘤細(xì)胞功能的影響。從膠質(zhì)瘤組織中分離原代TAMs和原代腫瘤細(xì)胞,結(jié)合人源膠質(zhì)瘤細(xì)胞系T98G和小鼠膠質(zhì)瘤細(xì)胞系GL261,在體外建立原代TAMs和三種膠質(zhì)瘤細(xì)胞共培養(yǎng)體系。CCK-8和Transwell實(shí)驗(yàn)證實(shí)CP-25(10~(-4)~10~(-6)M作用6天)能通過作用于原代TAMs間接抑制三種腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移能力。3.CP-25在小鼠異位膠質(zhì)瘤模型和PDX膠質(zhì)瘤模型中的作用。GL261細(xì)胞注射裸鼠背部皮下構(gòu)建異位植瘤模型,CP-25(50mg/kg灌胃3周)能顯著抑制GL261細(xì)胞在體內(nèi)形成瘤體的生長速度和瘤體內(nèi)的新生血管生成。CP-25能明顯降低新生瘤體中血管生成標(biāo)志物CD31、VEGF、FLT1、MMP2、MMP9、HIF1A、α-SMA和炎癥因子TNF-α、IL-1、IL-6的表達(dá)。人源原代腫瘤細(xì)胞注射到裸鼠腦部構(gòu)建原位PDX模型,CP-25(50mg/kg灌胃4~5周)能顯著提高荷瘤小鼠的生存周期。CP-25也能明顯降低新生瘤體中血管生成標(biāo)志物CD31、VEGF、α-SMA和炎癥因子TNF-α、IL-1、IL-6的表達(dá)。此外CP-25還能誘導(dǎo)新生瘤體中缺氧相關(guān)因子的表達(dá)。4.CP-25對TAMs介導(dǎo)的血管生成的影響。CP-25(50mg/kg灌胃4~5周)能顯著抑制新生瘤體中TAMs的浸潤。并且CP-25能抑制原代TAMs中血管生成相關(guān)因子MMP2、MMP9、VEGFA的表達(dá),促進(jìn)TAMs的吞噬能力。利用CP-25(10~(-5)M作用6天)處理后的TAMs培養(yǎng)基培養(yǎng)HUVEC細(xì)胞,利用CCK-8、Transwell和Tube formation實(shí)驗(yàn)證實(shí)CP-25通過作用于TAMs抑制了HUVEC的增殖、遷移和成管能力。5.CP-25對骨髓來源TAMs在膠質(zhì)瘤中浸潤的影響。先將CX3CR1-GFP小鼠的骨髓細(xì)胞移植到輻射后的WT小鼠中制備嵌合體模型,后向嵌合體小鼠腦部注射GL261細(xì)胞建立膠質(zhì)瘤模型。流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果顯示嵌合體小鼠骨髓來源的TAMs細(xì)胞(CD45~(hi)CD11b~(hi))幾乎全部來自CX3CR1-GFP小鼠的骨髓細(xì)胞。經(jīng)CP-25(50mg/kg灌胃3~4周)處理后,骨髓來源TAMs的在腫瘤中的浸潤明顯受到抑制。而腫瘤原位定植的小膠質(zhì)細(xì)胞(CD45~(int)CD11b~(hi)),經(jīng)CP-25處理后大部分保留在腫瘤內(nèi),顯示CP-25特異性抑制了骨髓來源TAMs向腫瘤組織的浸潤。此外,嵌合體模型的腫瘤組織免疫組化PCNA染色和流式細(xì)胞術(shù)檢測Ki-67結(jié)果顯示,CP-25能抑制骨髓嵌合體小鼠腦部的腫瘤生長。6.CP-25對TAMs中PI3K-AKT信號(hào)通路的作用與癌旁組織相比,Western blot及IHC結(jié)果顯示膠質(zhì)瘤中PI3K-AKT信號(hào)通路通路活性上調(diào)。流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果顯示,在分離的TAMs中,PI3K-AKT通路關(guān)鍵蛋白表達(dá)也明顯增加。流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果提示CP-25(10~(-5)M作用24~48h)和LY294002(10μM作用24~48h)均可抑制原代TAMs中PI3K-AKT通路中關(guān)鍵蛋白的表達(dá)水平。RT-qPCR顯示抑制原代TAMs中PI3K-AKT通路可下調(diào)血管新生標(biāo)志物mRNA水平,ELISA結(jié)果顯示抑制原代TAMs中PI3K-AKT通路可下調(diào)VEGF分泌。CCK-8增殖實(shí)驗(yàn)及Transwell遷移實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示LY294002處理后TAMs條件培養(yǎng)基可抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的體外增殖和遷移;及抑制HUVEC增殖、遷移和成管。結(jié)論:1.和癌旁正常組織相比,臨床膠質(zhì)瘤患者的膠質(zhì)瘤組織中新生血管生成及TAMs浸潤明顯增多。2.CP-25在體外水平通過調(diào)節(jié)原代TAMs間接抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖與遷移能力。3.CP-25在體內(nèi)水平顯著小鼠異位腫瘤模型和腦部原位PDX模型的腫瘤生長,延長荷瘤小鼠的生存周期。并且CP-25能明顯下調(diào)瘤體中新生血管生成和TAMs的浸潤。4.CP-25能抑制TAMs介導(dǎo)的HUVEC的增殖,遷移和成管能力。5.利用骨髓嵌合體小鼠腫瘤模型證實(shí)CP-25特異性抑制骨髓來源TAMs在膠質(zhì)瘤中的浸潤。6.CP-25通過抑制TAMs中PI3K-AKT信號(hào)通路改善膠質(zhì)瘤細(xì)胞的腫瘤微環(huán)境。
【圖文】：

1. CP-25 合成示意圖 CP-25 是我所對白芍總苷(TGP) 中主要有效活性單體成分芍藥苷Pae) 結(jié)構(gòu)進(jìn)行酯化修飾而合成的新型具有抗炎免疫作用的活性單體藥物。ig 1. Synthesis diagram of CP-25 CP-25 is a new type of active monomer drug withnti-inflammatory and immune effects synthesized by esterification of Pae, the main activeonomer in TGP.

5 合成示意圖 CP-25 是我所對白芍總苷(TGP) 中主要有效活性單體成進(jìn)行酯化修飾而合成的新型具有抗炎免疫作用的活性單體藥物。thesis diagram of CP-25 CP-25 is a new type of active monomer matory and immune effects synthesized by esterification of Pae, the m TGP.
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R739.4

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本文編號(hào)：2601779