【摘要】：中風(fēng)發(fā)生后，谷氨酰鹽與N-甲基-D-天冬氨酸受體相互作用引起神經(jīng)細(xì)胞興奮性細(xì)胞毒性，這種興奮性細(xì)胞毒性導(dǎo)致細(xì)胞損傷甚至死亡，這點(diǎn)已經(jīng)是被大家公認(rèn)的。谷氨酰鹽也是大腦中最普遍的神經(jīng)傳導(dǎo)介質(zhì)，這樣適量的N-甲基-D-天冬氨酸受體的激活也是維持生物正常生理的，行為的和意識功能的，同時(shí)也是細(xì)胞在抵抗中風(fēng)的必要成分。為了治療中風(fēng)而完全阻斷N-甲基-D-天冬氨酸受體會產(chǎn)生很多問題的。為了進(jìn)一步將N-甲基-D-天冬氨酸受體作為治療的靶點(diǎn)，我們必須進(jìn)行高度選擇，同時(shí)還不能影響它的正常功能。突觸后密度蛋白95（postsynaptic density-95PSD-95）的成功取得是一個(gè)很重要的轉(zhuǎn)折。PSD-95是一個(gè)連接骨架蛋白，它將N-甲基-D-天冬氨酸受體和一氧化氮激酶（NOS）連接起來，而一氧化氮激酶（NOS）是調(diào)解神經(jīng)毒性信號。抑制基因水平的表達(dá)和在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中競爭性抑制PSD-95，這兩者都通過抑制N-甲基-D-天冬氨酸受體介導(dǎo)的興奮性毒性和抑制一氧化氮的產(chǎn)生而表現(xiàn)得神經(jīng)保護(hù)作用。它們沒有影響到N-甲基-D-天冬氨酸受體的正常功能。這是一種進(jìn)一步向下游靶向的病理生理途徑的元件進(jìn)行干預(yù)，從而了規(guī)避阻斷受體本身的不利后果。NA-1是突觸后密度蛋白95（postsynapticdensity-95PSD-95）的抑制劑，它可以阻斷谷氨酸受體下游毒害神經(jīng)的信號通路而不影響正常谷氨酸受體功能。NA-1已經(jīng)在成年大鼠、猴子以及人類二期臨床研究中證實(shí)了它可以減弱谷氨酸受體介導(dǎo)腦卒中后神經(jīng)細(xì)胞死亡數(shù)量。然而,它所提供的神經(jīng)保護(hù)作用尚未在新生小鼠缺血缺氧腦損傷模型中測試。本研究中，通過使用改良Rice-Vannucci新生兒缺血腦損傷的方法將出生后7天小鼠幼崽制作成新生鼠缺血缺氧模型，這個(gè)模型被用于這項(xiàng)研究。新生鼠給予單劑量腹腔注射NA-1。本研究采用兩個(gè)不同的時(shí)間線：1）右頸總動(dòng)脈閉塞前20分鐘腹腔注射藥物；或2）缺血后70分鐘，同時(shí)也是缺氧前20分鐘腹腔注射藥物。所有實(shí)驗(yàn)都是采用雙盲模式進(jìn)行。然后通過測量手術(shù)后1天和7天的腦組織梗死體積;進(jìn)行了測試術(shù)后1、3、7天行為變化來評估NA-1對新生小鼠缺血缺氧性腦損傷的腦保護(hù)作用。在缺血前或者缺氧前給予NA-1，均可以顯著顯著降低腦梗死體積和改善神經(jīng)行為結(jié)果。延伸到術(shù)后3和7天結(jié)果表明NA-1是有效地降低新生兒卒中損傷。該研究表明NA-1將有望成為治療新生兒缺血缺氧腦病的藥物。該研究將為臨床治療新生兒缺氧缺血性腦損傷提供新的治療方案及理論基礎(chǔ)。
【圖文】：

tublin 和 pholloidin 雙染色 neun 染色 Map2 和 tau-1 雙染色圖 4.13 原代培養(yǎng)神經(jīng)元細(xì)胞免疫熒光染色（200 ×）.3 NA-1 在 OGD 誘導(dǎo)的體外細(xì)胞損傷的保護(hù)作用OGD 20-24 小時(shí)后皮質(zhì)細(xì)胞免疫熒光染色，，DAPI 染細(xì)胞核。對照組 PI 陽性細(xì)胞 PSD95 組（100×）p<0.05。

圖 4.12 所培養(yǎng)細(xì)胞富含皮質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞（>85%） （200 ×）。所培養(yǎng)神經(jīng)元如下圖所示，圖片展示為共聚焦顯微鏡下腦皮質(zhì)細(xì)胞，圖 A 中pholloidin 染成紅色，tublin 染成綠色；圖 B Neun 陽性細(xì)胞為綠色；圖 C Map染成綠色，tau-1 染成紅色。tublin 和 pholloidin 雙染色 neun 染色 Map2 和 tau-1 雙染色
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R742

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前1條

1 張婷;馬杰;;顱內(nèi)蛛網(wǎng)膜囊腫的診斷與治療新進(jìn)展[J];中華神經(jīng)外科疾病研究雜志;2010年02期

本文編號：2582322