發(fā)布時間：2019-09-27 04:20

【摘要】：帕金森病(PD)的主要病理特征為黑質(zhì)致密部多巴胺(DA)能神經(jīng)元進行性丟失,并伴有α-突觸核蛋白(α-syn)沉積和神經(jīng)炎癥。前期研究發(fā)現(xiàn),星形膠質(zhì)細胞多巴胺D_2受體(D_2R)具有抑制神經(jīng)炎癥作用,近年來又發(fā)現(xiàn)D_2R可以通過激活接頭蛋白β-arrestin2(arrb2)相關(guān)而非cAMP依賴的非經(jīng)典通路調(diào)控細胞功能。因此,揭示D_2R對α-syn誘導的神經(jīng)炎癥的影響及其arrb2在星形膠質(zhì)細胞D_2R抗炎效應中的作用具有重要的科學意義。應用Drd2敲除(Drd2~(-/-))、arrb2敲除(arrb2b2~(-/-))和突變型α-syn轉(zhuǎn)基因(A53Ttg/tg)小鼠的研究發(fā)現(xiàn),不同D_2R激動劑(quinpirole,quinelorane,bromocriptine)均可濃度依賴性地抑制LPS+ATP,LPS+MSU和LPS+Nigericin等方式誘導的星形膠質(zhì)細胞NLRP3炎癥小體的激活,但對α-syn誘導的炎癥則無效。進一步研究發(fā)現(xiàn),D_2R激動劑促進arrb2與NLRP3分子直接結(jié)合,減少ASC與NLRP3的結(jié)合,進而抑制NLRP3炎癥小體激活;arrb2敲除則取消了D_2R激動劑抑制NLRP3炎癥小體活化和保護DA神經(jīng)元的作用。研究表明,α-Syn通過干擾星形膠質(zhì)細胞arrb2與炎性分子的相互作用,從而取消了D_2R激動劑的抑炎效應。上述結(jié)果從全新的角度闡明了α-syn干擾β-arrestin 2分子的抑炎功能、阻斷D_2R激動劑的作用通路,為詮釋晚期PD患者應用D_2R激動劑無效提供了直接的理論依據(jù)。此外,本研究揭示了選擇性激活arrb2偏愛的信號轉(zhuǎn)導在PD抗炎治療和神經(jīng)保護中的重要意義,為PD臨床治療學的突破提供了新的思路。
【作者單位】： 南京中醫(yī)藥大學;
【分類號】：R742.5

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本文編號：2542506