發(fā)布時(shí)間：2019-09-02 13:08

【摘要】：背景和目的:越來(lái)越多的證據(jù)表明,血管平滑肌細(xì)胞(Vascular smooth muscle cell,VSMC)異常增殖、遷移是許多血管性疾病的病理生理基礎(chǔ),這些疾病包括動(dòng)脈粥樣硬化,血管成形術(shù)后再狹窄等。在正常、健康的血管中,VSMC存在于血管壁的中間層,并處于靜息狀態(tài)。當(dāng)有導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的因素出現(xiàn)時(shí),VSMC受刺激后發(fā)生表型轉(zhuǎn)化,由中膜增殖、遷移至血管內(nèi)膜,最終導(dǎo)致血管內(nèi)膜增生,管腔狹窄。動(dòng)物研究結(jié)果表明抑制VSMC增殖、遷移可以有效的減少血管新生內(nèi)膜的形成�；钚匝�(Reactive oxygen species,ROS)過(guò)量產(chǎn)生并且積聚是引起機(jī)體氧化應(yīng)激(Oxidative stress)的主要原因。大量研究證實(shí)氧化應(yīng)激是促使VSMC發(fā)生表型轉(zhuǎn)化的重要始動(dòng)因素。我們課題組以前的研究也證實(shí)減少ROS的產(chǎn)生能夠抑制VSMC向促炎及促增殖表型轉(zhuǎn)化。因此,減輕氧化應(yīng)激是抑制VSMC的表型轉(zhuǎn)化的有效措施。近期有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)過(guò)氧化物酶體增殖激活受體γ(Peroxisome Proliferator-Activated Receptorγ,PPARγ)活化后能夠減輕小鼠延髓頭端腹外側(cè)區(qū)的氧化應(yīng)激,進(jìn)而起到降低血壓的作用。此外,我們以前的研究也表明活化的PPARγ能夠抑制VSMC的表型轉(zhuǎn)化,減輕損傷血管的內(nèi)膜增生。然而,目前為止活化的PPARγ是否能夠通過(guò)減輕氧化應(yīng)激來(lái)抑制VSMC增殖、遷移還不是很清楚。線粒體是真核細(xì)胞有氧呼吸的場(chǎng)所,是細(xì)胞能量代謝工廠,因而也就成為ROS的主要來(lái)源。線粒體解偶聯(lián)蛋白(Mitochondrial uncoupling proteins,UCPs)是目前研究發(fā)現(xiàn)的主要的抗氧化劑,通過(guò)維持線粒體ROS的平衡減輕氧化應(yīng)激反應(yīng),保護(hù)組織和細(xì)胞免于氧化損傷。研究發(fā)現(xiàn)UCPs家族中成員之一的UCP2抗氧化應(yīng)激的作用非常重要,而且PPARγ能夠通過(guò)上調(diào)UCP2減輕組織的氧化損傷。我們推測(cè)PPARγ活化后能夠通過(guò)上調(diào)VSMC中UCP2的表達(dá)減輕細(xì)胞的氧化應(yīng)激,抑制增殖和遷移,進(jìn)而減輕因VSMC增殖、遷移引起的血管內(nèi)膜增生。為了驗(yàn)證我們的假設(shè),將實(shí)驗(yàn)分成三個(gè)部分:第一部分討論P(yáng)PARγ對(duì)VSMC表型轉(zhuǎn)化和氧化應(yīng)激的作用。用PDGF-BB誘導(dǎo)原代培養(yǎng)的VSMC增殖、遷移并觀察氧化應(yīng)激對(duì)vsmc增殖、遷移的作用。用pparγ特異性配體羅格列酮(rosiglitazone,rsg)活化vsmc中的pparγ,用抑制劑gw9662抑制pparγ,觀察pparγ活化或抑制后vcmc中ros的產(chǎn)生,以及細(xì)胞增殖和遷移的情況。同時(shí)應(yīng)用westernblot檢測(cè)各組vsmc中增殖細(xì)胞核抗原(proliferatingcellnuclearantigen,pcna)和基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrixmetalloproteinase9,mmp9)的表達(dá)水平。第二部分探討pparγ活化后是否是通過(guò)上調(diào)ucp2的表達(dá)來(lái)抑制vsmc的增殖和遷移的。分別用rsg和gw9662來(lái)活化和抑制vsmc中pparγ,觀察pparγ活化或抑制后vsmc中ucp2的表達(dá),以明確激活的pparγ是否能夠上調(diào)vsmc中的ucp2的表達(dá)。然后進(jìn)一步探討激活pparγ后是否是通過(guò)對(duì)vsmc中ucp2的調(diào)控來(lái)減輕細(xì)胞氧化應(yīng)激,抑制細(xì)胞增殖和遷移的。第三部分在體研究pparγ活化后是否是通過(guò)上調(diào)ucp2的表達(dá)抑制頸動(dòng)脈的內(nèi)膜增生。用非顯微外科頸動(dòng)脈損傷法制備野生型小鼠和ucp2-/-小鼠頸動(dòng)脈損傷的模型,觀察口服rsg對(duì)小鼠體內(nèi)的ucp2的表達(dá)的作用及野生型小鼠和ucp2-/-小鼠頸動(dòng)脈損傷并給藥后血管組織ros產(chǎn)生的情況。進(jìn)一步探討野生型小鼠和ucp2-/-小鼠損傷頸動(dòng)脈血管內(nèi)膜增生的情況,以明確ucp2在pparγ活化后減輕小鼠頸動(dòng)脈內(nèi)膜增生中的作用。材料與方法:本論文分為離體實(shí)驗(yàn)和在體實(shí)驗(yàn)兩部分,離體實(shí)驗(yàn)使用的vsmc來(lái)源于c57bl/6j背景野生型(wt)小鼠和ucp2基因敲除(ucp2-/-)小鼠胸主動(dòng)脈組織的原代培養(yǎng);應(yīng)用c57bl/6j背景的wt小鼠和ucp2-/-小鼠進(jìn)行在體實(shí)驗(yàn)。1.利用組織貼塊法原代培養(yǎng)vsmc。2.用pdgf-bb誘導(dǎo)vsmc增殖、遷移。3.非顯微外科頸動(dòng)脈線損傷法用于制備小鼠頸動(dòng)脈內(nèi)膜增生的模型。4.應(yīng)用蘇木精-伊紅(he)染色法觀察小鼠頸動(dòng)脈內(nèi)膜增生的情況。6.原代培養(yǎng)的vsmc用α-sma免疫熒光進(jìn)行檢測(cè)。7.應(yīng)用pparγ配體rsg和pparγ抑制劑gw9662分別上調(diào)和下調(diào)離體vsmc中pparγ表達(dá)。8.應(yīng)用二氫乙錠(dhe)來(lái)檢測(cè)vsmc和組織樣本的ros的產(chǎn)生。9.蛋白免疫印跡用于檢測(cè)ucp2和pparγ的表達(dá),應(yīng)用免疫熒光觀察培養(yǎng)的vsmc中的ucp2的表達(dá)。10.mtt(3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,5-二苯基-2h-四氮唑摀溴化物)細(xì)胞增殖分析法用于檢測(cè)vsmc增殖能力,transwell法檢測(cè)vsmc的遷移能力。結(jié)果1.ros引起vsmc增殖和遷移用濃度為20μg/l的pdgf-bb刺激原代培養(yǎng)的vsmc發(fā)現(xiàn)增殖和遷移能力明顯加強(qiáng),ros的產(chǎn)生明顯增加。給予ros清除劑nac后ros的產(chǎn)生及細(xì)胞增殖、遷移能力則出現(xiàn)顯著下降。2.rsg呈時(shí)間依賴(lài)性上調(diào)vsmc中的pparγpparγ特異性配體rsg(10μmol/l)刺激vsmc后,用westernblot觀察到細(xì)胞中的pparγ表達(dá)呈時(shí)間依賴(lài)性的上調(diào)。在6h后出現(xiàn)明顯增加,12h后表達(dá)量達(dá)到最高值,并且持續(xù)至24h。3.pparγ抑制vsmc增殖和遷移分別用pparγ激動(dòng)劑rsg和抑制劑gw9662檢測(cè)pparγ對(duì)pdgf-bb誘導(dǎo)的vsmc中ros產(chǎn)生的影響,結(jié)果顯示pdgf-bb能夠增加vsmc中ros的產(chǎn)生,當(dāng)給予rsg激活pparγ后ros的產(chǎn)生下降,應(yīng)用gw9662抑制pparγ后ros產(chǎn)生又出現(xiàn)顯著增加,且活化的pparγ能夠抑制pdgf-bb誘導(dǎo)的vsmc的增殖和遷移。此外,pparγ活化后能夠顯著減少vsmc中pcna及mmp9的表達(dá),而抑制pparγ后vsmc中這兩種蛋白表達(dá)量增加。4.pparγ通過(guò)上調(diào)vsmc中的ucp2抑制細(xì)胞增殖和遷移特異性配體rsg活化的pparγ能夠呈時(shí)間依賴(lài)性的上調(diào)vsmc中ucp2的表達(dá),作用6h時(shí)vsmc中ucp2的表達(dá)開(kāi)始升高,12h時(shí)表達(dá)達(dá)到最高值。且pparγ抑制劑gw9662能夠顯著抑制vsmc中ucp2的表達(dá)。應(yīng)用wtvsmc和ucp2-/-vsmc探討ucp2對(duì)vsmc氧化應(yīng)激的影響的結(jié)果顯示,pdgf-bb明顯增加wtvsmc中ros的產(chǎn)生,而給予rsg活化pparγ后ros的產(chǎn)生顯著下降。ucp2-/-vsmc給予rsg后ros的產(chǎn)生仍明顯高于wtvsmc。對(duì)ucp2在vsmc增殖和遷移中的作用的研究顯示,pdgf-bb明顯加強(qiáng)wtvsmc的增殖和遷移能力,激活pparγ后vsmc的增殖和遷移能力明顯受到抑制。而ucp2-/-vsmc給予rsg活化pparγ后細(xì)胞的增殖和遷移能力仍明顯高于wtvsmc。5.pparγ通過(guò)上調(diào)ucp2抑制損傷頸動(dòng)脈的氧化應(yīng)激小鼠頸動(dòng)脈損傷模型構(gòu)建后給予rsg10mg/kg胃內(nèi)灌注,2周后取頸動(dòng)脈組織westernblot方法觀察組織中ucp2的表達(dá)。結(jié)果顯示,rsg明顯上調(diào)野生型小鼠頸動(dòng)脈組織中ucp2的表達(dá),而rsg對(duì)ucp2-/-小鼠頸動(dòng)脈組織中的ucp2表達(dá)沒(méi)有調(diào)節(jié)作用。給予rsg口服后激活pparγ能夠抑制野生型小鼠損傷的頸動(dòng)脈ros產(chǎn)生,rsg對(duì)ucp2-/-小鼠損傷血管的ros產(chǎn)生沒(méi)有明顯下調(diào)作用。6.pparγ通過(guò)上調(diào)ucp2減輕損傷頸動(dòng)脈的內(nèi)膜增生用常規(guī)he染色觀察野生型小鼠和ucp2-/-小鼠損傷血管形態(tài)學(xué)變化。用內(nèi)膜與中膜的比值來(lái)計(jì)算血管內(nèi)膜增生的程度。結(jié)果顯示,野生型小鼠損傷的頸動(dòng)脈內(nèi)膜與中膜的比值較假手術(shù)組相比明顯上升,給予RSG口服后能夠明顯降低損傷血管內(nèi)膜增生。而RSG對(duì)UCP2-/-小鼠損傷血管內(nèi)膜增生沒(méi)有明顯改善作用。結(jié)論:本研究證實(shí)PDGF-BB誘導(dǎo)的VSMC增殖和遷移是受PPARγ調(diào)控的;PPARγ通過(guò)調(diào)控VSMC中ROS的產(chǎn)生抑制VSMC增殖遷移;活化的PPARγ能夠上調(diào)VSMC中UCP2的表達(dá),進(jìn)而減少VSMC中ROS的產(chǎn)生,抑制VSMC的增殖遷移;PPARγ通過(guò)上調(diào)UCP2的表達(dá)減輕由VSMC增殖遷移引起的損傷血管的內(nèi)膜增生。本研究闡明了PPARγ介導(dǎo)的抗氧化機(jī)制在VSMC表型轉(zhuǎn)化中的作用,為防治血管重構(gòu)及缺血性腦血管病找到了新的治療靶點(diǎn)。
【圖文】：

第三軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文對(duì)兩組間數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，用單因素方差分析方法對(duì)多組之間的.05 表示檢驗(yàn)水準(zhǔn)。果 原代培養(yǎng)小鼠胸主動(dòng)脈 VSMC織貼塊法原代培養(yǎng)小鼠胸主動(dòng)脈來(lái)源的 VSMC，在組織塊貼壁有細(xì)胞爬出 (圖 2-1)。為證實(shí)由動(dòng)脈組織生長(zhǎng)出的細(xì)胞是培養(yǎng)細(xì)胞傳代至第 3 代時(shí)，，采用免疫熒光染色法來(lái)對(duì)培養(yǎng)的細(xì)-SMA 進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果顯示，原代培養(yǎng)的細(xì)胞呈現(xiàn)明顯的紅色熒培養(yǎng)的細(xì)胞為 VSMC。

圖 2-2 原代培養(yǎng)的 VSMC 免疫熒光法鑒定2.1.2.2 氧化應(yīng)激對(duì) VSMC 增殖、遷移的作用用原代培養(yǎng)的VSMC觀察氧化應(yīng)激對(duì)VSMC增殖和遷移的作用。用濃度為20 μg/L的 PDGF-BB 誘導(dǎo) VSMC 的增殖和遷移。用 ROS 清除劑 NAC 觀察清除 ROS 后細(xì)胞增殖遷移的能力有何變化。細(xì)胞分為 con 組、PDGF-BB 組和 PDGF+NAC 組，用 DHE熒光染色法觀察 VSMC 的 ROS 產(chǎn)生，用 MTT 染色法和 Transwell 法分別觀察細(xì)胞增殖和遷移能力的變化。結(jié)果如圖 2-3 所示，與 con 組相比，給予 PDGF-BB 后細(xì)胞 ROS產(chǎn)生明顯增多(a)，增殖、遷移(b,c)的能力也較 con 組增強(qiáng)(*與 con 組相比 p＜0.05)。當(dāng)應(yīng)用 ROS 清除劑 NAC 后 VSMC 中 ROS 的含量顯著降低，同時(shí)增殖和遷移被明顯抑制(#與 PDGF 組相比 p＜0.05)。
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R743

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本文編號(hào)：2530952