【摘要】：[背景]急性缺血性卒中是全世界致死率、致殘率最高的疾病之一,現(xiàn)在臨床上有效的干預(yù)方法十分有限。腦缺血可引起從能量剝奪到細胞死亡的級聯(lián)反應(yīng),其中主要包括興奮性毒性、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。炎癥反應(yīng)發(fā)生較晚、持續(xù)時間較長,對神經(jīng)元細胞死亡和后期神經(jīng)修復(fù)都有重要的調(diào)節(jié)作用,因而有希望成為卒中治療的重要靶標。在缺血性卒中治療的研究中,干細胞引起了廣泛關(guān)注。干細胞不僅能分化為神經(jīng)細胞、膠質(zhì)細胞、內(nèi)皮細胞重新構(gòu)建腦內(nèi)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu),促進腦功能恢復(fù),而且參與抑制炎癥、免疫調(diào)節(jié)、促進血管再生、營養(yǎng)作用等過程。根據(jù)缺血性卒中的差異性以及干細胞干預(yù)的方式和時間不同,其發(fā)揮神經(jīng)保護作用的機制發(fā)生動態(tài)性的變化。[目的]我們前期實驗結(jié)果顯示：人臍帶間充質(zhì)干細胞human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells, hUC-MSCs)能夠通過調(diào)控外周免疫反應(yīng),保護缺血性腦損傷。在此基礎(chǔ)上,本課題試圖闡明hUC-MSCs對腦內(nèi)小膠質(zhì)細胞活化、炎癥反應(yīng)的影響,并對其調(diào)控小膠質(zhì)細胞活化的機制進行探討,為hUC-MSCs應(yīng)用于臨床奠定理論基礎(chǔ)。[方法]隨機將ICR小鼠分為假手術(shù)組(sham組)、MCAO后NS處理組(MCAO+NS)和MCAO后hUC-MSCs處理組(MCAO+hUC-MSCs);制備MCAO模型90min后,均予以再灌注處理；再灌注后30min分別通過尾靜脈途徑緩慢注射hUC-MSCs 4×106/ml×0.5ml或等體積的NS。(1)再灌注后24h、72h和1w分別進行各組小鼠神經(jīng)功能缺損程度評分(Neurological Severity Score,NSS),檢測腦含水量、TTC染色,從而評估小鼠行為功能缺損程度、腦水腫程度以及腦梗死體積； (2)用Q-PCR方法檢測梗死側(cè)炎癥因子IL-1β、TNF-α、 IL-17 和 IL-10 mRNA水平,反應(yīng)小鼠腦皮層內(nèi)炎癥變化；(3)免疫熒光方法分別檢測腦皮層內(nèi)小膠質(zhì)細胞活化標記物ED-1、神經(jīng)元-小膠質(zhì)細胞的CD200、 CD200R和CCL21、CXCR3的表達情況； (4)Q-PCR方法檢測腦皮層內(nèi)神經(jīng)元-小膠質(zhì)細胞的CD200、CD200R和CCL21、CXCR3 mRNA的表達水平；(5)為進一步探討hUC-MSCs調(diào)控小膠質(zhì)細胞活化的機制,用Q-PCR方法檢測腦皮層內(nèi)TWEAK 和 IL-4 mRNA水平。[結(jié)果]1、hUC-MSCs處理對缺血性卒中具有神經(jīng)保護作用；2、hUC-MSCs能夠有效減輕缺血性卒中后腦炎癥反應(yīng)；3、hUC-MSCs有效抑制腦缺血后小膠質(zhì)細胞活化；4、hUC-MSCs通過神經(jīng)元-小膠質(zhì)細胞crosstalk調(diào)控小膠質(zhì)細胞活化；5、hUC-MSCs可能通過TWEAK、IL-4分別調(diào)控神經(jīng)元CCL21、CD200的表達。[結(jié)論]hUC-MSCs通過調(diào)控神經(jīng)元-小膠質(zhì)細胞crosstalk，抑制腦缺血后小膠質(zhì)細胞過度活化誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng),從而發(fā)揮腦保護作用。
【學(xué)位授予單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R743.3

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本文編號：2526921