【摘要】：研究背景:帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是第二大常見(jiàn)的與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病,是進(jìn)行性發(fā)展的致死性復(fù)雜疾病。PD的病因?qū)W是多因素的,但是長(zhǎng)期以來(lái)無(wú)論是家族性還是散發(fā)性PD,線粒體功能障礙一直被認(rèn)為是PD發(fā)病最為重要的因素。魚藤酮(rotenone)是一種從魚藤及多種植物的根部提取的天然化合物,一直被視為安全有效的殺蟲(chóng)劑。大量的流行病學(xué)資料調(diào)查表明,長(zhǎng)期慢性暴露于農(nóng)藥魚藤酮的人群其PD的發(fā)病率高于普通人群。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果也提示長(zhǎng)期接觸魚藤酮等線粒體復(fù)合物I抑制劑,可出現(xiàn)包括黑質(zhì)紋狀體多巴胺(dopamine,DA)神經(jīng)元減少等類PD樣病理學(xué)及行為學(xué)改變。我們前期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果也顯示大鼠長(zhǎng)期慢性注射魚藤酮可以誘導(dǎo)類PD病,體內(nèi)和體外模型實(shí)驗(yàn)表明魚藤酮可誘導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞中多巴胺分布和代謝的異常,促使神經(jīng)元內(nèi)發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng),導(dǎo)致線粒體功能障礙和細(xì)胞死亡。前期的研究也提示線粒體在魚藤酮所致的多巴胺神經(jīng)元變性損傷中發(fā)揮了核心作用,線粒體的動(dòng)力學(xué)障礙可能參與了魚藤酮誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元的變性損傷和PD的病程。調(diào)控線粒體動(dòng)力學(xué)平衡,維持線粒體的穩(wěn)態(tài)有可能是農(nóng)藥魚藤酮所致多巴胺神經(jīng)元變性損傷最重要的保護(hù)措施之一。因此,本課題通過(guò)建立魚藤酮誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元變性損傷體內(nèi)和體外類PD病模型,探討多巴胺神經(jīng)元線粒體分裂/融合、線粒體自噬、線粒體生物發(fā)生和線粒體ATP敏感性鉀通道在魚藤酮致多巴胺神經(jīng)元變性損傷過(guò)程中的作用及機(jī)制,以期為人類帕金森病的治療提供新的思路和方向。研究?jī)?nèi)容:1.線粒體生物發(fā)生及線粒體分裂融合在魚藤酮誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元變性損傷中的作用和機(jī)制研究建立魚藤酮誘導(dǎo)的高分化PC12細(xì)胞體外染毒模型,使用細(xì)胞毒性檢測(cè)試劑盒來(lái)評(píng)價(jià)魚藤酮對(duì)PC12細(xì)胞的毒性效應(yīng),并在透射電子顯微鏡下觀察分析魚藤酮對(duì)線粒體形態(tài)學(xué)、線粒體的長(zhǎng)度和嵴的數(shù)量的影響;利用熒光探針標(biāo)記線粒體并在激光共聚焦顯微11鏡下觀察線粒體的片段化及分析線粒體數(shù)量和質(zhì)量的改變;同時(shí),使用TMRM染料檢測(cè)PC12細(xì)胞線粒體膜電位的改變。利用熒光實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)多巴胺神經(jīng)元線粒體拷貝數(shù);采用RT-PCR檢測(cè)線粒體生物發(fā)生相關(guān)因子PGC-1α和mt TFA,線粒體融合相關(guān)因子MFN2和OPA1,和線粒體分裂相關(guān)因子Drp1和Fis1基因轉(zhuǎn)錄水平的表達(dá)變化;WB實(shí)驗(yàn)檢測(cè)酪氨酸羥化酶(TH)及線粒體生物發(fā)生和分裂/融合相關(guān)蛋白的表達(dá)變化;分別使用線粒體融合促進(jìn)劑M1和線粒體分裂抑制劑Mdivi-1確定線粒體分裂/融合在魚藤酮誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元變性損傷中的作用;通過(guò)免疫熒光實(shí)驗(yàn)確定磷酸化Drp1蛋白的表達(dá)及其線粒體的轉(zhuǎn)位作用。另外,通過(guò)si RNA轉(zhuǎn)染和慢病毒感染構(gòu)建低表達(dá)和過(guò)表達(dá)PGC-1α基因的PC12細(xì)胞模型,確定PGC-1α在多巴胺神經(jīng)元線粒體生物發(fā)生和分裂/融合中的調(diào)控作用。2.PINK1/Parkin在魚藤酮誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元變性損傷中的作用及機(jī)制研究通過(guò)檢測(cè)LC3-GFP熒光強(qiáng)度以及WB實(shí)驗(yàn)檢測(cè)LC3和p62蛋白的表達(dá)水平觀察魚藤酮染毒神經(jīng)元后細(xì)胞自噬的發(fā)生。同時(shí),WB實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步檢測(cè)了PINK1和Parkin及其磷酸化蛋白分別在PC12細(xì)胞及線粒體中的表達(dá)變化。利用LC3自噬腺病毒Ad-GFP-LC3與線粒體熒光探針Mito-tracker Red染色共定位情況以及線粒體熒光探針Mito-tracker Green與溶酶體熒光探針Lyso-tracker Red共染色兩種方法在激光共聚焦顯微鏡下觀察分析PC12細(xì)胞的線粒體自噬水平。分別采用si RNA轉(zhuǎn)染和慢病毒感染構(gòu)建低表達(dá)和過(guò)表達(dá)PINK1基因PC12細(xì)胞模型,檢測(cè)線粒體DNA拷貝數(shù),PGC-1α和mt TFA的蛋白表達(dá)以確定PINK1/Parkin通路對(duì)線粒體生物發(fā)生的作用;同時(shí)檢測(cè)MFN2、OPA1、Drp1和Fis1的蛋白表達(dá)水平以確定PINK1/Parkin通路對(duì)線粒體分裂/融合的作用。另外,分別構(gòu)建PGC-1α低表達(dá)和過(guò)表達(dá)細(xì)胞模型,檢測(cè)PINK1、Parkin和p-Parkin的蛋白表達(dá)水平和線粒體的自噬水平以確定PGC-1α對(duì)PINK1/Parkin通路的調(diào)控作用。3.線粒體ATP敏感性鉀通道在魚藤酮誘導(dǎo)多巴胺神經(jīng)元變性損傷中的作用及機(jī)制研究構(gòu)建魚藤酮誘導(dǎo)的SD大鼠類PD病模型和細(xì)胞模型,并在魚藤酮染毒前分別給予線粒體ATP敏感性鉀通道開(kāi)放劑二氮嗪或抑制劑5-HD,評(píng)價(jià)線粒體ATP敏感性鉀通道在魚藤酮誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元變性損傷中的作用。采取大鼠神經(jīng)行為學(xué)實(shí)驗(yàn)(曠場(chǎng)試驗(yàn),轉(zhuǎn)棒式疲勞儀實(shí)驗(yàn))和小動(dòng)物核磁共振掃描觀察大鼠中腦基底神經(jīng)節(jié)結(jié)構(gòu)和功能的變化,高效液相色譜法觀察神經(jīng)元多巴胺的釋放分泌,以及WB和免疫組化實(shí)驗(yàn)檢測(cè)多巴胺神經(jīng)元的標(biāo)志性蛋白酪氨酸羥化酶的表達(dá),以進(jìn)一步驗(yàn)證魚藤酮誘導(dǎo)的大鼠類PD病模型的建立。在激光共聚焦顯微鏡和透射電子顯微鏡下觀察分析多巴胺神經(jīng)元線粒體質(zhì)量,數(shù)量及形態(tài)的變化,高效液相色譜法分析ATP的含量,檢測(cè)大鼠多巴胺神經(jīng)元ROS水平和線粒體呼吸鏈復(fù)合物I的活性。RT-PCR和WB實(shí)驗(yàn)檢測(cè)了多巴胺神經(jīng)元中PGC-1α、mt TFA、MFN2、OPA1、Drp1和Fis1的m RNA及蛋白的表達(dá)水平變化。分離多巴胺神經(jīng)元的線粒體蛋白和胞質(zhì)蛋白后,WB分別檢測(cè)了Kir6.1、Kir6.2、SUR1、SUR2A和SUR2B的蛋白表達(dá)。此外,通過(guò)si RNA轉(zhuǎn)染構(gòu)建Kir6.1低表達(dá)的PC12細(xì)胞模型,檢測(cè)線粒體DNA損傷、線粒體片段化以及線粒體分裂融合的改變。4.二氮嗪在魚藤酮誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元急性損傷及慢性損傷中的作用效應(yīng)研究通過(guò)構(gòu)建魚藤酮急性損傷和慢性損傷動(dòng)物模型,并在染毒前予以同劑量二氮嗪或5-HD預(yù)處理,分別檢測(cè)SD大鼠的生存率,紋狀體組織的ATP、DA含量,ROS水平,線粒體呼吸鏈復(fù)合物I的活性,以及血液中尿酸,血糖以及超敏C-反應(yīng)蛋白的變化。研究結(jié)果:1.PGC-1α介導(dǎo)的線粒體生物發(fā)生與分裂/融合之間的交互作用參與調(diào)節(jié)了魚藤酮誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元變性損傷作用建立了魚藤酮誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元變性損傷細(xì)胞模型,結(jié)果顯示:魚藤酮可以導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)元細(xì)胞活性降低,TH蛋白的表達(dá)下調(diào),分泌釋放多巴胺的能力降低;線粒體膜電位降低,活性氧的生成增加等。透射電鏡下可見(jiàn)大量的小圈狀或點(diǎn)狀的碎片化線粒體,同時(shí)線粒體的長(zhǎng)度、面積以及線粒體嵴的長(zhǎng)度明顯減小,因此魚藤酮可誘導(dǎo)多巴胺神經(jīng)元線粒體形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能的異常,進(jìn)而導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)元的變性損傷。同時(shí),RT-PCR和WB實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,線粒體生物發(fā)生相關(guān)因子(PGC-1α和mt TFA)及線粒體融合分裂相關(guān)因子(MFN2、OPA1、Fis1)的基因轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)水平在魚藤酮的作用下均出現(xiàn)不同程度的降低,而磷酸化Drp1蛋白卻出現(xiàn)表達(dá)上升的趨勢(shì),與對(duì)照組比較具有顯著性差異。進(jìn)一步利用線粒體分裂抑制劑M1和融合促進(jìn)劑Mdivi-1干預(yù)魚藤酮染毒的多巴胺神經(jīng)元,結(jié)果顯示M1和Mdivi-1可以提高細(xì)胞活性、增加線粒體DNA拷貝數(shù)以及TH蛋白的表達(dá),減少線粒體DNA的片段化,具有改善的線粒體質(zhì)量和形態(tài)的作用。過(guò)表達(dá)PGC-1α可顯著抑制魚藤酮誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞的死亡,提高線粒體質(zhì)量和線粒體DNA拷貝數(shù),升高了MFN2的蛋白表達(dá)并顯著降低了p-Drp1的蛋白表達(dá)水平,因此,過(guò)表達(dá)PGC-1α對(duì)魚藤酮誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)毒性有顯著的保護(hù)作用。而低表達(dá)PGC-1α可加劇魚藤酮誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞的神經(jīng)毒性作用,MFN2的蛋白表達(dá)水平顯著下降,p-Drp1的蛋白表達(dá)水平顯著上升。另外,免疫熒光實(shí)驗(yàn)的結(jié)果也進(jìn)一步提示提示魚藤酮可促使p-Drp1蛋白表達(dá)升高并從胞漿向線粒體轉(zhuǎn)位。體自噬在魚藤酮誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)變性損傷中的作用在魚藤酮誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元變性損傷的細(xì)胞模型中,LC3-2/LC3-1比例增加,p62的表達(dá)降低,提示魚藤酮可誘導(dǎo)PC12細(xì)胞自噬。進(jìn)一步的研究顯示,魚藤酮可以誘導(dǎo)多巴胺神經(jīng)元PINK1/Parkin蛋白的表達(dá)水平升高,并促使PINK1/Parkin由細(xì)胞質(zhì)向線粒體的轉(zhuǎn)位,同時(shí)線粒體標(biāo)記蛋白Mito-Tracker Red和自噬標(biāo)記蛋白LC3-GFP共定位結(jié)果顯示魚藤酮可以誘導(dǎo)線粒體的自噬。進(jìn)一步研究結(jié)果表明,PINK1、Parkin和p-Parkin的蛋白水平與PGC-1α的表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān);低表達(dá)PINK1能夠上調(diào)PGC-1α及其靶基因mt TFA的蛋白水平,同時(shí)可顯著增加線粒體DNA拷貝數(shù)。反之,過(guò)表達(dá)PINK1則導(dǎo)致PGC-1α及其靶基因mt TFA表達(dá)下調(diào),線粒體DNA的拷貝數(shù)減少。因此,PINK1/Parkin通路與線粒體的生物發(fā)生有關(guān),干預(yù)PINK1/Parkin通路可以調(diào)控線粒體的生物發(fā)生。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)PGC-1α的表達(dá)改變時(shí),可以影響PINK1/Parkin蛋白的表達(dá)和線粒體的自噬水平。因此,PINK1/Parkin通路介導(dǎo)的線粒體自噬和PGC-1α介導(dǎo)的線粒體生物發(fā)生之間存在相互作用。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,MFN2的蛋白表達(dá)與PINK1基因的表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān),而磷酸化Drp1蛋白的表達(dá)與PINK1基因則呈正相關(guān)。結(jié)合PGC-1α對(duì)MFN2和Drp1的調(diào)控作用,我們推測(cè),MFN2和Drp1可能位于PINK1和PGC-1α蛋白的下游,PINK1和PGC-1α的相互拮抗調(diào)控著線粒體自噬,線粒體生物發(fā)生以及線粒體的分裂/融合作用,調(diào)控線粒體的質(zhì)量和維持著線粒體穩(wěn)態(tài)。3.線粒體ATP敏感性鉀通道通過(guò)調(diào)控線粒體的質(zhì)量參與了魚藤酮誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元變性損傷我們建立了魚藤酮誘導(dǎo)的類PD病的動(dòng)物模型和細(xì)胞模型,研究mito KATP通道與線粒體的質(zhì)量控制關(guān)系在魚藤酮誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元變性損傷中的作用。首先通過(guò)神經(jīng)行為學(xué)實(shí)驗(yàn)、病理學(xué)實(shí)驗(yàn)、多巴胺神經(jīng)元特異性標(biāo)志蛋白TH的表達(dá)以及神經(jīng)元釋放分泌多巴胺的能力,證實(shí)魚藤酮誘導(dǎo)的類PD損傷動(dòng)物模型的建立。在二氮嗪預(yù)處理組中SD大鼠神經(jīng)行為障礙及大腦基底神經(jīng)節(jié)的結(jié)構(gòu)異常比魚藤酮染毒組更加嚴(yán)重,而5-HD預(yù)處理對(duì)魚藤酮引起大鼠神經(jīng)行為障礙及大腦基底神經(jīng)節(jié)的結(jié)構(gòu)異常具有顯著的保護(hù)作用。進(jìn)一步研究結(jié)果顯示,mito KATP通道的開(kāi)放劑二氮嗪會(huì)加重魚藤酮的神經(jīng)毒性,包括大鼠的生存率降低,ATP生成減少,線粒體復(fù)合物I活性和多巴胺的濃度降低,大鼠紋狀體線粒體形態(tài)與超微結(jié)構(gòu)異常,線粒體ROS蓄積,線粒體DNA拷貝數(shù)減少,線粒體片段化增加等,而mito KATP通道抑制劑5-HD阻斷狀態(tài)可逆轉(zhuǎn)上述指標(biāo)的改變,對(duì)魚藤酮誘導(dǎo)的多巴胺能神經(jīng)退行性性變具有顯著的保護(hù)作用。進(jìn)一步研究結(jié)果顯示,體內(nèi)和體外模型中mito KATP通道構(gòu)成亞基蛋白都是2.PINK1/Parkin與PGC-1α相互作用調(diào)控的線粒體生物生成、分裂/融合以及線粒Kir6.1/SUR2B,而且魚藤酮可以導(dǎo)致Kir6.1亞基的表達(dá)降低,對(duì)SUR2B亞基蛋白表達(dá)無(wú)顯著性的作用。同時(shí),低表達(dá)Kir6.1蛋白對(duì)魚藤酮誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)毒性有顯著的保護(hù)作用:細(xì)胞活性顯著性提高,線粒體DNA拷貝數(shù)增加,線粒體片段化減少和改善線粒體質(zhì)量。與此同時(shí),沉默Kir6.1可以使線粒體生物發(fā)生相關(guān)因子PGC-1α和線粒體融合蛋白MFN2的蛋白表達(dá)水平表達(dá)升高,磷酸化Drp1的蛋白表達(dá)水平降低。因此,mito KATP通道構(gòu)成亞基蛋白Kir6.1能夠通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體生物發(fā)生和線粒體分裂融合參與了魚藤酮誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元變性損傷。4.二氮嗪在魚藤酮誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元急性損傷和慢性損傷中的效應(yīng)不同結(jié)合魚藤酮誘導(dǎo)的類PD病慢性損傷動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)結(jié)果,我們進(jìn)一步研究了二氮嗪在魚藤酮誘導(dǎo)多巴胺神經(jīng)元急性損傷中的作用。結(jié)果表明,二氮嗪對(duì)魚藤酮誘導(dǎo)的SD大鼠急性損傷有明顯的保護(hù)作用,二氮嗪預(yù)處理可以顯著改善魚藤酮引起的SD大鼠生存率降低、線粒體功能障礙以及大鼠血糖代謝紊亂等,而5-HD對(duì)魚藤酮引起的急性損傷并無(wú)顯著作用。研究結(jié)論:1.魚藤酮長(zhǎng)期的慢性暴露可以誘導(dǎo)大鼠出現(xiàn)類PD病的神經(jīng)行為學(xué)與病理形態(tài)學(xué)的改變。2.魚藤酮暴露可以引起多巴胺神經(jīng)元線粒體生物發(fā)生障礙、線粒體分裂/融合失衡、線粒體自噬失調(diào),進(jìn)而導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)元線粒體質(zhì)量、數(shù)量和功能的異常。3.一方面PGC-1α調(diào)控著線粒體的生物發(fā)生,另一方面PGC-1α又可以通過(guò)MFN2和p-Drp1影響多巴胺神經(jīng)元線粒體分裂與融合的動(dòng)態(tài)平衡;同時(shí)干預(yù)線粒體分裂與融合又可以影響PGC-1α和線粒體的生物發(fā)生;因此,PGC-1α通過(guò)調(diào)控線粒體生物發(fā)生與分裂/融合的交互作用在魚藤酮誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元的變性損傷中發(fā)揮了重要作用。4.PINK1/Parkin通路參與了魚藤酮誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元線粒體的自噬;PINK1基因可以影響線粒體生物發(fā)生以及分裂、融合相關(guān)蛋白的表達(dá),同時(shí)PGC-1α又可以反過(guò)來(lái)影響PINK1/Parkin通路蛋白的表達(dá),因此,PINK1/Parkin通路和PGC-1α通過(guò)相互拮抗作用進(jìn)一步調(diào)控多巴胺神經(jīng)元線粒體生物發(fā)生,分裂/融合和自噬,控制線粒體的質(zhì)量和維持線粒體的穩(wěn)態(tài),進(jìn)而在魚藤酮誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元變性損傷中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。5.mito KATP在多巴胺神經(jīng)元中的組成亞基為Kir6.1/SUR2B,其通過(guò)調(diào)控線粒體的生物發(fā)生和分裂/融合作用的關(guān)鍵調(diào)控蛋白參與了魚藤酮誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元的變性損傷,Kir6.1亞基在該過(guò)程中發(fā)揮了主要作用。在魚藤酮誘導(dǎo)的類PD病動(dòng)物模型中開(kāi)放mito KATP通道會(huì)加重魚藤酮的神經(jīng)毒性,而阻斷mito KATP通道對(duì)魚藤酮誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元變性損傷具有顯著的保護(hù)作用。6.mito KATP通道開(kāi)放劑二氮嗪對(duì)魚藤酮誘導(dǎo)的急性損傷和慢性損傷的作用機(jī)制可能是完全不同的。在魚藤酮誘導(dǎo)的急性損傷中,二氮嗪預(yù)處理對(duì)魚藤酮導(dǎo)致的線粒體功能障和血糖代謝紊亂有顯著的保護(hù)作用,而5-HD預(yù)處理對(duì)魚藤酮的毒性損傷并無(wú)顯著作用綜上所述,魚藤酮可以通過(guò)引起線粒體動(dòng)力學(xué)失衡,包括生物發(fā)生、線粒體分裂/融合、線粒體自噬等導(dǎo)致線粒體的功能障礙,破壞線粒體穩(wěn)態(tài)和質(zhì)量,誘導(dǎo)多巴胺神經(jīng)元的變性損傷。在此過(guò)程中,PGC-1α與PINK1/Parkin通路通過(guò)相互拮抗作用對(duì)多巴胺神經(jīng)元線粒體生物發(fā)生,分裂/融合和自噬進(jìn)行交互調(diào)控,進(jìn)而維持線粒體的穩(wěn)態(tài)和質(zhì)量;另外,線粒體ATP敏感性鉀通道在多巴胺神經(jīng)元中的的組成亞基為Kir6.1/SUR2B,其關(guān)鍵的功能基團(tuán)Kir6.1通過(guò)調(diào)控線粒體的生物發(fā)生和分裂/融合作用的關(guān)鍵調(diào)控蛋白,影響線粒體的質(zhì)量控制,參與了魚藤酮誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元的變性損傷。
文內(nèi)圖片：
圖片說(shuō)明：魚藤酮誘導(dǎo)PC12細(xì)胞活性降低和TH蛋白表達(dá)下降(A)不同劑量魚藤酮染毒PC12細(xì)胞24h后，CCK-8試劑盒檢測(cè)細(xì)胞活性
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R742.5

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1 ;魚藤酮多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞早期凋亡模型的建立[A];湖北省暨武漢市病理生理學(xué)會(huì)第十二屆學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編[C];2004年

2 徐麗;孫圣剛;;魚藤酮誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)泛素化α-synuclein聚集選擇性損傷多巴胺神經(jīng)元[A];第九次全國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)術(shù)大會(huì)論文匯編[C];2006年

3 楊文杰;周利娟;徐漢虹;黃繼光;;兩種魚藤植物中的魚藤酮含量測(cè)定和魚藤酮結(jié)晶比較[A];植�？萍紕�(chuàng)新與病蟲(chóng)防控專業(yè)化——中國(guó)植物保護(hù)學(xué)會(huì)2011年學(xué)術(shù)年會(huì)論文集[C];2011年

4 葉姣;胡艾希;;魚藤酮衍生物的合成與生物活性研究[A];2011年全國(guó)藥物化學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議——藥物的源頭創(chuàng)新論文摘要集[C];2011年

5 劉佳;徐一嬌;任倩;葉楊晶;陳素娟;郭敏;桂琳;周謙;高偉;陳龍;;魚藤酮通過(guò)抑制mTOR信號(hào)通路誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞死亡研究[A];全國(guó)動(dòng)物生理生化第十二次學(xué)術(shù)交流會(huì)論文摘要匯編[C];2012年

6 葉姣;陳曉東;胡艾希;;新型魚藤酮衍生物的合成與抗腫瘤活性[A];第六屆全國(guó)化學(xué)生物學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文摘要集[C];2009年

7 黃曉峰;尹文;王爽;李永強(qiáng);亢君君;;魚藤酮通過(guò)線粒體氧化應(yīng)激途徑誘導(dǎo)多巴胺能神經(jīng)元凋亡[A];中國(guó)活性氧生物學(xué)效應(yīng)學(xué)術(shù)會(huì)議論文集（第一冊(cè)）[C];2011年

8 張庭英;徐漢虹;曾東強(qiáng);李有志;安玉興;;廣西自治區(qū)魚藤資源植物調(diào)查及其品質(zhì)研究[A];第二十一屆全國(guó)農(nóng)藥械“雙交會(huì)”論文集[C];2005年

9 黃金莎;王濤;曹學(xué)兵;郝麗君;熊念;孫圣剛;;干擾GAPDH的過(guò)表達(dá)對(duì)PC12細(xì)胞的保護(hù)作用及機(jī)制[A];第十一屆全國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2008年

10 劉巖;孫建棟;苑玉和;陳乃宏;;魚藤酮接觸式給藥致小鼠帕金森氏病模型的建立[A];2011全國(guó)老年癡呆與衰老相關(guān)疾病學(xué)術(shù)會(huì)議第三屆山東省神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師（學(xué)術(shù)）論壇論文匯編[C];2011年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前2條

1 本報(bào)記者楊樂(lè) 通訊員林仁恭;南寧科技邁出國(guó)際合作步伐[N];南寧日?qǐng)?bào);2012年

2 徐錚奎;魚藤酮與帕金森病[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2001年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 吳鋒;α-突觸核蛋白自噬性降解障礙在環(huán)境毒素魚藤酮導(dǎo)致帕金森癥中機(jī)制研究[D];蘇州大學(xué);2015年

2 賈文婷;迷迭香酸對(duì)魚藤酮誘導(dǎo)的帕金森病模型的保護(hù)作用及機(jī)制研究[D];青島大學(xué);2015年

3 胡文思;魚藤酮對(duì)肺癌細(xì)胞增殖、凋亡、侵襲的影響及其誘導(dǎo)凋亡機(jī)制的研究[D];山東大學(xué);2016年

4 劉玲;組蛋白去乙�；刚{(diào)控自噬對(duì)帕金森病保護(hù)作用的實(shí)驗(yàn)研究[D];華中科技大學(xué);2016年

5 彭凱歌;線粒體質(zhì)量控制在魚藤酮誘導(dǎo)的多巴胺神經(jīng)元變性損傷中的作用及機(jī)制研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2017年

6 陳曉東;魚藤酮結(jié)構(gòu)改造、類似物合成與生物活性研究[D];湖南大學(xué);2013年

7 賽燕;多巴胺代謝功能障礙在魚藤酮多巴胺神經(jīng)元毒性中作用研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2006年

8 馮媛;魚藤酮帕金森病模型中α-突觸核蛋白聚集機(jī)制研究[D];華中科技大學(xué);2007年

9 劉輝;魚藤酮對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的作用及其機(jī)制研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2007年

10 黃金莎;GAPDH過(guò)表達(dá)及異常聚集在帕金森病發(fā)病機(jī)制中作用的研究[D];華中科技大學(xué);2009年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 劉雯;魚藤酮通過(guò)誘導(dǎo)過(guò)氧化氫抑制Akt/XIAP信號(hào)通路導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡的分子機(jī)理研究[D];南京師范大學(xué);2015年

2 白雪;線粒體鐵蛋白保護(hù)由魚藤酮引起的SH-SY5Y細(xì)胞損傷機(jī)制的研究[D];河北師范大學(xué);2011年

3 孫洪祥;馬齒莧酰胺E對(duì)帕金森病模型的保護(hù)作用研究[D];山東大學(xué);2016年

4 王輝;白藜蘆醇對(duì)魚藤酮致神經(jīng)元氧化損傷的保護(hù)作用及分子機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2016年

5 魏慶微;魚藤酮對(duì)大鼠腎臟毒性及相關(guān)機(jī)制的研究[D];東北農(nóng)業(yè)大學(xué);2016年

6 謝益;魚藤酮通過(guò)激活mTOR信號(hào)通路對(duì)小鼠巨噬細(xì)胞凋亡的影響以探討對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的作用[D];南京中醫(yī)藥大學(xué);2016年

7 崔明漢;魚藤酮皮膚吸收后對(duì)大鼠腦部神經(jīng)遞質(zhì)的影響及巴戟天保護(hù)作用的研究[D];華南農(nóng)業(yè)大學(xué);2016年

8 付建濤;三種劑型魚藤酮對(duì)土鯪魚和蚯蚓的毒性效應(yīng)以及環(huán)境安全性評(píng)價(jià)[D];華南農(nóng)業(yè)大學(xué);2016年

9 金曉勇;離體培養(yǎng)的煙草細(xì)胞吸收納米金偶合魚藤酮的機(jī)理及可視化研究[D];華南農(nóng)業(yè)大學(xué);2016年

10 王世英;魚藤酮和呋蟲(chóng)胺在多種蔬菜中的消解規(guī)律及影響因素研究[D];華南農(nóng)業(yè)大學(xué);2016年

本文編號(hào)：2512326