【摘要】：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(Glioblastoma multiforme,GBM)是一種在成年人中常見的原發(fā)腦瘤,平均的生存期為12-15月。GBM相關(guān)的多組學(xué)研究揭示了GBM具有分子異常(DNA突變、拷貝數(shù)改變和miRNA功能異常)的廣泛復(fù)雜性和高度異質(zhì)性。然而,如何從復(fù)雜的癌癥多組學(xué)數(shù)據(jù)中識別對GBM發(fā)生發(fā)展具有選擇優(yōu)勢的驅(qū)動性分子改變?nèi)匀皇且粋�極大的挑戰(zhàn)。在本文中,通過整合了匹配的miRNA和mRNA表達(dá)譜以及基因本體論(Gene Oncology,GO)功能注釋信息和蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)來識別GBM相關(guān)的功能異常的miRNA-mRNA調(diào)控模塊,并分別從GBM群體,亞型和個體水平發(fā)現(xiàn)了共同的、亞型特異的和個性化的miRNA-mRNA調(diào)控模塊,刻畫了miRNA在GBM不同層面的協(xié)同機制�；诙鄠�層面因素(如DNA拷貝數(shù)、DNA甲基化、轉(zhuǎn)錄因子和miRNA)都能夠影響基因表達(dá),我們提出了一個系統(tǒng)的算法CMDD(Core Modules Driving Dysregulation in cancer),進(jìn)一步整合匹配的DNA突變譜、拷貝數(shù)變異譜、甲基化譜、基因和mRNA表達(dá)譜以及miRNA和轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò),通過構(gòu)建遺傳改變(拷貝數(shù)改變和突變)誘導(dǎo)的失調(diào)網(wǎng)絡(luò)來識別GBM相關(guān)的功能一致的核心模塊。GBM癌癥個體之間的遺傳改變的高度異質(zhì)性促使我們刻畫癌癥個體的個體化發(fā)病機制�；凇膀�(qū)動型的遺傳改變通過調(diào)控一些關(guān)鍵通路上的基因表達(dá)參與癌癥個體的發(fā)病機制”的假設(shè),通過整合DNA拷貝數(shù)、基因表達(dá)譜和生物學(xué)通路的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)信息,我們進(jìn)一步提出了IndividualizedPath算法來識別GBM個體中的遺傳改變和它們影響的風(fēng)險通路。將我們提出的三個方法分別應(yīng)用到GBM相關(guān)數(shù)據(jù)集。將識別功能失調(diào)的miRNA-mRNA調(diào)控模塊方法應(yīng)用到GBM群體樣本,識別出了5共同的功能異常的miRNA-mRNA調(diào)控模塊,其中有三個模塊與GBM的預(yù)后相關(guān),并且比模塊中單獨的miRNA或基因呈現(xiàn)更好地預(yù)后效果。不同GBM亞型共享相同的功能失調(diào)miRNA的協(xié)同調(diào)控機制,同時有些亞型也具有亞型特異的功能失調(diào)模塊。此外,我們還識別了不同GBM個體中的個性化功能異常的miRNA-mRNA調(diào)控模塊,表明不同GBM病人具有顯著個體差異。通過與其他方法比較,該方法不僅能夠識別miRNA在GBM中的動態(tài)調(diào)控,同時也能挖掘出它們協(xié)同調(diào)控的具體功能。通過進(jìn)一步整合多維組學(xué)數(shù)據(jù),利用CMDD算法識別了一個由遺傳改變基因組成的GBM相關(guān)的核心模塊,該模塊包含17個基因,其中7個是已知的GBM相關(guān)的基因。同時,該模塊的遺傳改變顯著地與GBM較短的生存相關(guān)。根據(jù)模塊的遺傳改變模式將模塊中的基因分成兩個基因集合,發(fā)現(xiàn)一個基因集合能夠直接參與膠質(zhì)瘤通路而另外一個基因集合通過它們的失調(diào)基因間接地參與膠質(zhì)瘤通路。這兩組基因集合對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的預(yù)后都有貢獻(xiàn),也有助于GBM亞型分類。為了刻畫GBM癌癥個體的個體化發(fā)病機制,我們利用IndividualizedPath方法,在252個GBM個體中識別出394基因-通路對。在不同組的GBM樣本中,不同的遺傳改變以互斥的方式影響相同的風(fēng)險通路�；�-通路關(guān)系全景圖顯示EGFR對GBM發(fā)病風(fēng)險的貢獻(xiàn)度最大,在同一個癌癥個體中能夠同時影響多個癌癥相關(guān)的通路。具有EGFR-通路對的GBM樣本呈現(xiàn)顯著差的預(yù)后。同時,該方法能夠識別一些稀有拷貝數(shù)改變,這些變異雖然頻率較低但一些GBM個體中對大量的癌癥相關(guān)通路具有很大的影響�？傊�,本文基于整合多維基因組學(xué)數(shù)據(jù)提出三個方法來GBM相關(guān)的功能模塊:基于miRNA和mRNA雙重表達(dá)譜識別GBM相關(guān)的功能異常的miRNA-mRNA調(diào)控模塊;通過進(jìn)一步整合匹配的DNA突變譜、拷貝數(shù)變異譜、甲基化譜、基因和mRNA表達(dá)譜提出一個系統(tǒng)的方法CMDD,識別GBM相關(guān)的功能一致的核心模塊;基于整合GBM個體的DNA拷貝數(shù)和基因表達(dá)譜,提出了IndividualizedPath方法,識別GBM個性化的遺傳改變和它們影響的風(fēng)險通路。我們的方法不僅能夠識別在GBM中發(fā)揮驅(qū)動性作用的分子改變,并且能夠刻畫這些分子改變在GBM發(fā)生發(fā)展中的動態(tài)機制。這些分子改變和它們的動態(tài)機制形成了GBM的核心功能模塊,有助于加深對GBM復(fù)雜疾病機理的理解。同時,我們的方法也為刻畫個性化的發(fā)病機制提供了可能,有助于開發(fā)GBM個體的個性化治療。
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【學(xué)位授予單位】：哈爾濱醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R739.41

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前1條

1 ;MicroRNAs in neural cell development and brain diseases[J];Science China(Life Sciences);2011年12期

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本文編號：2433597