發(fā)布時間：2021-03-02 14:59

  遺傳性痙攣性截癱(Hereditary spastic paraplegia, HSP或Spastic paraplegia gene, SPG),是一組在遺傳學(xué)和臨床表現(xiàn)上都具有顯著的異質(zhì)性的神經(jīng)肌肉疾病。HSP以對稱性雙下肢進行性肌無力和肌張力增高為主要臨床特征,其病理改變主要是脊髓側(cè)柱中的雙側(cè)皮質(zhì)脊髓束的軸索變性和脫髓鞘,以胸段最重。 目前為止,已經(jīng)有61個HSP致病基因被定位,確定的致病基因也已達40個。其中SPG42致病基因SLC33A1是由本實驗室利用中國人家系資源定位并確定。SLC33A1基因的p.S113R (c.339TG)錯義突變導(dǎo)致HSP的發(fā)生。雖然我們在此基礎(chǔ)上,采用連鎖和突變分析法,對該家系中的兩名患者子代進行了產(chǎn)前診斷,為家系成員解除了憂慮。但要想從根本上解決這類疾病難題還需要了解SLC33A1導(dǎo)致SPG42發(fā)生的分子機制。目前對于SLC33A1基因及其編碼蛋白的功能研究非常少。因此,本課題將利用SLC33A1不同表達水平的細胞模型,對SLC33A1蛋白的功能及作用機制進行初步探討。 我們成功構(gòu)建了SLC33A1高表達和低表達的HEK293細胞模型。并通過原代培養(yǎng),獲得Slc33al錯義突變的小鼠雜合子胚胎成纖維細胞。在細胞表型研究中,確定SLC33A1高表達可促進細胞的增殖及存活,抑制細胞的自噬。SLC33A1低表達可抑制細胞增殖和存活,促進細胞自噬。而SLC33A1錯義突變影響細胞的存活,但并不影響細胞的增殖和自噬。在機制方面的研究中,我們確定SLC33A1可通過激活Wnt/β-catenin信號通路來發(fā)揮促增殖作用。此外,SLC33A1發(fā)生錯義突變可通過影響B(tài)MPR1A在溶酶體的降解,導(dǎo)致BMPR1A表達水平明顯上調(diào),并異常激活BMP信號通路,從而調(diào)控下游基因的表達。 我們還將Slc33al錯義突變基因敲入小鼠的胚胎成纖維細胞重編程成為誘導(dǎo)性多能干細胞(induced pluripotent stem cell, iPSCs),為研究SLC33A1在早期胚胎發(fā)育過程中的功能及突變導(dǎo)致的發(fā)病機制提供了很好的細胞模型。 綜上所述,SLC33A1與細胞的增殖、存活、自噬等生命活動密切相關(guān)；SLC33A1基因的p.S113R (c.339TG)錯義突變可通過影響B(tài)MPR1A在溶酶體的降解而異常激活BMP信號通路；并且成功構(gòu)建了Slc33al錯義突變基因敲入小鼠特異的iPSCs模型。以上研究結(jié)果為進一步研究該突變在SPG42的發(fā)病機制中的作用提供了線索及很好的細胞模型。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R741

【共引文獻】

 

相關(guān)期刊論文 前10條

1 李紫聰;黃曉靈;劉德武;吳珍芳;;轉(zhuǎn)基因動物生物反應(yīng)器研究進展[J];廣東畜牧獸醫(yī)科技;2013年04期

2 常勝合;徐立;李敬陽;孫威;王甲水;許桂鶯;孫佩光;吳瓊;金志強;舒海燕;;提高香蕉胚性愈傷誘導(dǎo)成功率的可能途徑[J];安徽農(nóng)業(yè)科學(xué);2013年19期

3 姜英浩;張菊;盧茲凡;;干細胞倫理之爭的“終結(jié)者”——談諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎獲得者山中伸彌[J];醫(yī)學(xué)爭鳴;2013年05期

4 徐麗萍;龍大宏;校對;;誘導(dǎo)多能干細胞及其在神經(jīng)再生醫(yī)學(xué)的應(yīng)用前景[J];解剖學(xué)研究;2013年05期

5 Jian Shu;Hongkui Deng;;Lineage Specifers:New Players in the Induction of Pluripotency[J];Genomics,Proteomics & Bioinformatics;2013年05期

6 Xiao-Bing Zhang;;Cellular Reprogramming of Human Peripheral Blood Cells[J];Genomics,Proteomics & Bioinformatics;2013年05期

7 Wenwen Jia;Wen Chen;Jiuhong Kang;;The Functions of MicroRNAs and Long Non-coding RNAs in Embryonic and Induced Pluripotent Stem Cells[J];Genomics,Proteomics & Bioinformatics;2013年05期

8 Yi-ye Zhou;Fanyi Zeng;;Integration-free Methods for Generating Induced Pluripotent Stem Cells[J];Genomics,Proteomics & Bioinformatics;2013年05期

9 Menghua Wu;Guilai Chen;Baoyang Hu;;Induced Pluripotency for Translational Research[J];Genomics,Proteomics & Bioinformatics;2013年05期

10 Xiao Lu;Tongbiao Zhao;;Clinical Therapy Using iPSCs:Hopes and Challenges[J];Genomics,Proteomics & Bioinformatics;2013年05期

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 林鵬飛;遺傳性痙攣性截癱和Charcot-Marie-Tooth病家系的臨床及致病基因分析[D];山東大學(xué);2011年

2 賈蓓;A型血友病人非整合誘導(dǎo)多能干細胞建系及其細胞疾病模型的建立[D];南方醫(yī)科大學(xué);2012年

3 申晶;骨髓源間充質(zhì)干細胞輸注促進STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠胰腺內(nèi)α細胞向β細胞的轉(zhuǎn)變：糖尿病治療的新模式[D];中國人民解放軍軍醫(yī)進修學(xué)院;2013年

4 朱玉德;膠質(zhì)瘤干細胞的生物學(xué)特性及其與膠質(zhì)瘤血管發(fā)生的關(guān)系[D];蘇州大學(xué);2013年

5 叢義梅;豬原始生殖細胞體內(nèi)跟蹤、體外培養(yǎng)及遺傳印記的研究[D];東北農(nóng)業(yè)大學(xué);2013年

6 陳雪梅;人胚胎干細胞傳代培養(yǎng)和神經(jīng)誘導(dǎo)分化過程中基因組遺傳變異的動態(tài)變化[D];鄭州大學(xué);2013年

7 李遠;雜合型重編程Oct4聯(lián)合多能干細胞因子表現(xiàn)重編程人腦膠質(zhì)瘤細胞的研究[D];鄭州大學(xué);2013年

8 胡行健;組織工程化模型探討異常力學(xué)刺激誘導(dǎo)心臟瓣膜鈣化機制研究[D];華中科技大學(xué);2013年

9 杜漸;胰腺癌BxPC-3細胞上清液通過上調(diào)樹突狀細胞miRNA-146a的表達抑制其成熟及免疫功能的研究[D];大連醫(yī)科大學(xué);2012年

10 靳木子;阿爾巴斯白絨山羊與綿羊胚胎干細胞培養(yǎng)技術(shù)的研究[D];內(nèi)蒙古大學(xué);2013

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 陳娟;新的遺傳性痙攣性截癱亞型候選基因突變分析[D];中南大學(xué);2008年

2 王振;造血系統(tǒng)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的慢病毒載體構(gòu)建及表達[D];山東師范大學(xué);2013年

3 張印帥;SIc33a1錯義突變S113R導(dǎo)致小鼠純合子胚胎早期致死[D];山東大學(xué);2013年

4 侯歌;胃癌組織中PCNA、Ki-67、Nanog、Oct-4的表達與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)系[D];鄭州大學(xué);2013年

5 陳明;骨髓單個核細胞在腦缺血大鼠腦內(nèi)受損區(qū)域的定向分化[D];鄭州大學(xué);2013年

6 張艷玲;E-cadherin、β-catenin及Oct-4、Sox-2表達與胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)系[D];鄭州大學(xué);2013年

7 費璇;KLF4在大鼠晶狀體損傷促進視神經(jīng)再生過程中的表達[D];鄭州大學(xué);2013年

8 雷學(xué)華;重編程因子對小鼠組蛋白H3K4/27甲基化酶基因啟動子活性的影響[D];安徽大學(xué);2013年

9 解智慧;干細胞轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子SOX2在食管鱗癌中的表達與臨床預(yù)后的關(guān)系[D];鄭州大學(xué);2013年

10 鄧玉金;應(yīng)用小鼠ESCs體外誘導(dǎo)己分化體細胞為iPSCs的異性來源鑒別體系研究[D];西南大學(xué);2013年

本文編號：2423884