【摘要】：腦膠質(zhì)瘤是人類惡性腫瘤中最具有侵襲性的腫瘤之一。組織病理學(xué)分型高的惡性膠質(zhì)瘤患者預(yù)后極差，如多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastomamultifome,GBM）,即使給予外科手術(shù)治療并輔以放化療，其死亡率也很高，極大地威脅著患者的生命。因而，能夠發(fā)現(xiàn)人腦膠質(zhì)瘤病理診斷和基因治療意義的新靶點(diǎn)，改善其惡性生物學(xué)行為，為攻克這一疾病有著重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。 經(jīng)典的Wnt/β-catenin信號(hào)通路在人等動(dòng)物胚胎的早期發(fā)育，器官形成，組織再生和其他生理過程中具有至關(guān)重要的作用，如果這條信號(hào)通路中的關(guān)鍵蛋白發(fā)生突變，則導(dǎo)致信號(hào)異常活化，可能誘導(dǎo)疾病的發(fā)生[7-8]。近期研究表明，在腦膠質(zhì)瘤的形成和發(fā)展過程當(dāng)中，，Wnt/β-catenin信號(hào)通路發(fā)揮了十分重要的作用[9]。 Dishevelled蛋白是Wnt/β-catenin信號(hào)通路中位于β-catenin上游的正向調(diào)節(jié)因子。它通過與大腸腺瘤息肉樣蛋白(APC)，軸抑制蛋白(Axin)，糖原合酶激酶-3β(GSK3β)等降解復(fù)合體相結(jié)合，抑制GSK3β對β-catenin的磷酸化，從而抑制β-catenin的降解，使胞漿內(nèi)游離的β-catenin水平升高，β-catenin繼而進(jìn)入胞核，與T細(xì)胞因子(TCF)/淋巴增強(qiáng)因子(LEF)家族結(jié)合而激活Wnt靶基因的轉(zhuǎn)錄[10-11]，引起細(xì)胞異常增殖，最終致使細(xì)胞發(fā)生癌變。但目前該蛋白與人腦膠質(zhì)瘤相關(guān)性的研究國內(nèi)外鮮有報(bào)道。 目的：探討Dishevelled蛋白在人腦膠質(zhì)瘤中的表達(dá)情況，分析其表達(dá)水平與臨床病理級別的關(guān)系；以及Dishevelled蛋白表達(dá)與人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖、侵襲的相關(guān)性。 方法：本研究分為兩個(gè)部分： 1．使用免疫組化、免疫印跡（Western-blot）方法檢測Dishevelled蛋白在67例不同病理級別人腦膠質(zhì)瘤標(biāo)本和3例正常人腦組織中的表達(dá)水平。 2．選取67例腦膠質(zhì)瘤組織標(biāo)本，采用免疫組化方法檢測Dishevelled蛋白的表達(dá)，評定Dishevelled蛋白免疫反應(yīng)評分（immunoreactivity score，IRS）、增殖指數(shù)（proliferation index，PI）、侵襲指數(shù)（invasion index，II），并分析其相關(guān)性。 結(jié)果： 1．在正常人腦組織中均未見Dishevelled蛋白表達(dá)，而在人腦膠質(zhì)瘤組織中Dishevelled蛋白高表達(dá)，67例膠質(zhì)瘤中，Dishevelled陽性率為65.67%（44/67）；且Dishevelled蛋白表達(dá)水平均隨著腦膠質(zhì)瘤病理級別的增高而顯著升高（P0.05)。 2．人腦膠質(zhì)瘤中Dishevelled蛋白IRS、PI、II分別為3.463.45、30.9317.92、20.4311.79，均隨人腦膠質(zhì)瘤病理級別的增高而明顯升高（P0.001)，Dishevelled蛋白陽性組PI、II明顯高于Dishevelled蛋白陰性組（P0.001)。PI、II與Dishevelled蛋白IRS呈顯著正相關(guān)，PI與IRS相關(guān)系數(shù)r=0.930；II與IRS相關(guān)系數(shù)r=0.882。顯示，人腦膠質(zhì)瘤的PI、II隨著腦膠質(zhì)瘤的級別的增高而升高。 結(jié)論：Dishevelled蛋白高表達(dá)可能與人腦膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，且Dishevelled蛋白的高表達(dá)在膠質(zhì)瘤的增殖和侵襲中起到了重要作用，Dishevelled蛋白有望成為人腦膠質(zhì)瘤分子診斷的標(biāo)記物以及人腦膠質(zhì)瘤基因治療的理想靶點(diǎn)。
[Abstract]:Glioma is one of the most aggressive tumors in human malignant tumors. The prognosis of malignant glioma patients with high histopathological classification is very poor, such as glioblastoma pleomorphic (glioblastomamultifome,GBM), even if surgical treatment and radiotherapy and chemotherapy, its mortality is also very high, which greatly threatens the life of patients. Therefore, it has important clinical application value to find new targets for pathological diagnosis and gene therapy of human glioma and to improve its malignant biological behavior. The classical Wnt/ 尾-catenin signaling pathway plays an important role in the early development of human embryos, organ formation, tissue regeneration and other physiological processes, if the key proteins in this signaling pathway mutate. This may lead to abnormal signal activation and may induce disease [7-8]. Recent studies have shown that Wnt/ 尾-catenin signaling pathway plays a very important role in the formation and development of gliomas. Dishevelled protein is a positive regulatory factor in Wnt/ 尾-catenin signaling pathway upstream of 尾-catenin. It inhibits the phosphorylation of 尾-catenin by binding to the degradation complex such as (Axin), glycogen synthase kinase 3 尾 (GSK3 尾), a polypoid protein (APC), axis inhibitor of colorectal adenoma, and thus inhibits the degradation of 尾-catenin. The level of free 尾-catenin in the cytoplasm was increased, and 尾-catenin then entered the nucleus, which combined with the T cytokine (TCF) / lymphoid enhancer (LEF) family and activated the transcription of Wnt target gene [10-11], which led to abnormal cell proliferation. Eventually, the cells become cancerous. However, there are few reports about the correlation between this protein and human glioma at home and abroad. Aim: to investigate the expression of Dishevelled protein in human glioma and analyze the relationship between the expression level and clinicopathological grade, and the relationship between the expression of Dishevelled protein and the proliferation and invasion of human glioma cells. Methods: this study was divided into two parts: 1. The expression of Dishevelled protein in 67 cases of gliomas with different pathological grades and 3 cases of normal human brain tissues were detected by immunohistochemistry and Western blot (Western-blot). 2. The expression of Dishevelled protein was detected by immunohistochemical method in 67 cases of gliomas, and Dishevelled protein immunoreactive score (immunoreactivity score,IRS), proliferation index (proliferation index,PI), invasion index (invasion index,II) were evaluated. And analyze its correlation. Results: 1. There was no expression of Dishevelled protein in normal human brain tissue, but high expression of Dishevelled protein in human glioma tissue. The positive rate of Dishevelled was 65.67% (44 / 67) in 67 cases of glioma. The expression of Dishevelled protein increased with the increase of pathological grade of glioma (P0.05). 2. The IRS,PI,II of Dishevelled protein in human glioma was 3.463.45,30.9317.92 and 20.4311.79, respectively, which were significantly increased with the increase of pathological grade of glioma (P0.001), Dishevelled protein positive group PI,). II was significantly higher than that in Dishevelled negative group (P0.001). There was a significant positive correlation between PI,II and Dishevelled IRS, and the correlation coefficient between PI and IRS was 0.930; The correlation coefficient between II and IRS was 0.882. The results showed that the PI,II of human glioma increased with the increase of glioma grade. Conclusion: the overexpression of Dishevelled protein may be closely related to the occurrence and development of human glioma, and the overexpression of Dishevelled protein may play an important role in the proliferation and invasion of glioma. Dishevelled protein is expected to be a marker for molecular diagnosis of human glioma and an ideal target for gene therapy of human glioma.
【學(xué)位授予單位】：山西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R739.41

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本文編號(hào)：2390685