發(fā)布時(shí)間：2018-11-17 13:12

【摘要】：目的：探索帕金森�。≒arkinson’s disease，PD）易感基因SNCA在維、漢兩民族間的表達(dá)差異，以及Rep1位點(diǎn)片段多態(tài)性差異和內(nèi)含子1區(qū)甲基化水平與不同民族間PD的發(fā)生關(guān)聯(lián)。方法：用Illumina表達(dá)譜芯片篩查6例PD患者（維∶漢=1∶1）與5體檢健康者（維∶漢=3∶2）的外周血淋巴細(xì)胞（Peripheral bloodmononuclear cells，PBMCs），并用實(shí)時(shí)熒光定量PCR（real time fluorescent quantitativePCR，qRT-PCR）法檢測(cè)SNCA mRNA的表達(dá)水平；直接測(cè)序法檢測(cè)SNCA啟動(dòng)子區(qū)Repl多態(tài)性；密度梯度離心分離40例EOPD（early-onset Parkinson’s disease）患者（維族19例，漢族21例）和40例年齡≤50歲正常人（維族19例，漢族21例）的PBMCs，飛行時(shí)間質(zhì)譜分析質(zhì)譜技術(shù)（matrix-assisted laser desorption/ionization time of flight，MALDI-TOF）檢測(cè)SNCA基因內(nèi)含子1區(qū)的甲基化水平。結(jié)果：（1）PD組與對(duì)照組比較，漢族PD組與漢族對(duì)照組比較均未發(fā)現(xiàn)SNCA基因表達(dá)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；維族PD組與維族對(duì)照組比較，本研究共發(fā)現(xiàn)274個(gè)差異表達(dá)的基因。其中，177個(gè)（63.4％）基因?yàn)樯险{(diào)基因，有97個(gè)（36.6％）差異表達(dá)基因?yàn)橄抡{(diào)基因，其中與家族性PD和散發(fā)性PD發(fā)生均有關(guān)的易感基因SNCA在維族PD與維族對(duì)照組的比較中差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表達(dá)倍數(shù)值Fold change，F(xiàn)C=5.96，P=0.02，，）。通過(guò)應(yīng)用KEGG（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes）數(shù)據(jù)庫(kù)相關(guān)軟件平臺(tái)進(jìn)行功能模塊分析，發(fā)現(xiàn)多個(gè)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的KEGGpathway，包括：膽堿能突觸（富集指數(shù)Fold enrichment，F(xiàn)E=5.569，P=0.005）、小細(xì)胞肺癌（FE=5.307，P=0.018）、癌癥的轉(zhuǎn)錄失調(diào)（FE=3.807，P=0.018）、GABA能突觸（FE=5.185，P=0.019）、D-谷氨酰胺和D-谷氨酸代謝（FE=50.125，P=0.020）、晝夜節(jié)律（FE=4.904，P=0.022）、趨化因子信號(hào)傳導(dǎo)通路（FE=3.342，P=0.028）、谷氨酸突觸（FE=4.064，P=0.035）、多巴胺突觸（FE=3.638，P=0.046）、精氨酸和脯氨酸代謝（FE=5.569，P=0.049），其中SNCA基因參與的膽堿能突觸（FE=5.569，P=0.005）、多巴胺突觸（FE=3.638，P=0.046）共富集通路，可能與PD發(fā)病機(jī)制有關(guān)。（2）本研究共發(fā)現(xiàn)Rep1位點(diǎn)0，1，2三種等位基因，0/0、1/1、2/2、0/1、0/2、1/2六種基因型；等位基因2頻率在PD組中高于對(duì)照組分別為9.7%和6.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2=7.81，P=0.02；）；EOPD（Early-onset Parkinson’s Disease）組與年齡≤50歲對(duì)照組比較：等位基因2在兩組間的頻率分別為22.5%和7.3%。兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2=16.89，P=0.00）；EOPD組與LOPD（Late-onsetParkinson’s Disease）組比較：在EOPD組中等位基因2的發(fā)生頻率明顯高于LOPD組，分別為22.5%、6.1%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2=35.52，P=0.00）；不同民族間PD組與對(duì)照組、不同性別間PD組與對(duì)照組、晚發(fā)性PD組與年齡＞50歲的對(duì)照組、PD組間維、漢比較、PD組間男、女比較，差異均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（3）EOPD組與年齡≤50歲對(duì)照組比較、漢族EOPD組與漢族對(duì)照組比較、維族EOPD組與維族對(duì)照組比較、男性EOPD組與男性對(duì)照組比較、女性PD組與女性對(duì)照組比較以及男性EOPD組與女性EOPD組比較均未發(fā)現(xiàn)SNCA基因內(nèi)含子1區(qū)的平均甲基化水平存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；維族EOPD組SNCA基因內(nèi)含子1區(qū)平均甲基化水平高于漢族EOPD組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.020，OR=0.81）；不攜帶2型等位基因的EOPD組其甲基化水平低于相應(yīng)的對(duì)照組（6.4%vs6.6%，P＞0.05），攜帶2型等位基因的EOPD組其甲基化水平也低于相應(yīng)的對(duì)照組，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（6.1%vs7.1%，P＞0.05）；攜帶2型等位基因的EOPD患者其甲基化水平低于不攜帶2型等位基因的EOPD個(gè)體，差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（6.1%和6.4%，P＞0.05）。結(jié)論：（1）易感基因SNCA與新疆地區(qū)維族PD的發(fā)生有關(guān)；（2）SNCA基因啟動(dòng)子區(qū)Rep1片段多態(tài)等位基因2與EOPD的易患性有關(guān)，而與民族、性別無(wú)關(guān)。（3）SNCA基因基因內(nèi)含子1區(qū)的甲基化水平可能與維、漢兩民族的EOPD的發(fā)病無(wú)關(guān)。（4）攜帶2型等位基因且內(nèi)含子1區(qū)低甲基化的個(gè)體更易患PD，且發(fā)病年齡趨于早發(fā)型。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：新疆醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類(lèi)號(hào)】：R742.5

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本文編號(hào)：2337913