【摘要】：大腦內(nèi)的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)"谷氨酸"的異常累積是導致癲癇發(fā)作的主要原因。星形膠質(zhì)細胞可以通過谷氨酸轉(zhuǎn)運蛋白1(GLT-1/EAAT2)來清除胞外谷氨酸,終止神經(jīng)興奮性傳導。病理證據(jù)表明,GLT-1的"缺失"是導致谷氨酸異常累積的重要原因,但原因尚不清楚。本課題組近期的研究發(fā)現(xiàn),致癲灶的星形膠質(zhì)細胞中過量表達的Hsp90β通過將GLT-1募集到20S蛋白酶體的方式促進GLT-1的蛋白降解。Hsp90抑制劑能夠阻止GLT-1的過度降解,顯著提高GLT-1的蛋白水平,并增強星形膠質(zhì)細胞對體外谷氨酸的清除能力。我們對顳葉癲癇模型小鼠開展的治療性研究發(fā)現(xiàn),Hsp90抑制劑17AAG具有顯著的抗癲癇效果,長期用藥可大幅降低自發(fā)性癲癇發(fā)作頻率(平均抑制效果73.4%),提高無癲癇發(fā)作天數(shù),同時能夠緩解星形膠質(zhì)細胞增生的病理現(xiàn)象。本工作拓展了癲癇發(fā)病的分子病理機制,也為顳葉癲癇等難治性癲癇的治療提供了新的思路。
[Abstract]:Abnormal accumulation of excitatory neurotransmitter glutamate in the brain is the main cause of epileptic seizures. Astrocytes can scavenge extracellular glutamate through glutamate transporter 1 (GLT-1/EAAT2) and terminate excitatory conduction. Pathological evidence suggests that the "deletion" of GLT-1 is an important cause of abnormal glutamate accumulation, but the cause remains unclear. Our recent study found that overexpression of Hsp90 尾 in astrocytes of epileptogenic foci promoted the protein degradation of GLT-1 by raising GLT-1 into 20s proteasome. Hsp90 inhibitor could prevent the excessive degradation of GLT-1. The protein level of GLT-1 was significantly increased and the ability of astrocytes to clear glutamate in vitro was enhanced. In our therapeutic study of temporal lobe epilepsy model mice, we found that Hsp90 inhibitor 17AAG had significant antiepileptic effect, and long-term administration of 17AAG could significantly reduce the frequency of spontaneous epileptic seizures (the average inhibitory effect was 73.4%). Increasing the number of days without epileptic attack and alleviating the pathological phenomenon of astrocyte proliferation. This work extends the molecular pathological mechanism of epilepsy and provides a new idea for the treatment of intractable epilepsy such as temporal lobe epilepsy.
【作者單位】： 中國醫(yī)學科學院基礎(chǔ)醫(yī)學研究所 北京協(xié)和醫(yī)學院基礎(chǔ)學院 中國醫(yī)學院神經(jīng)科學中心;
【分類號】：R742.1

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本文編號：2309622