【摘要】：目的：腦膠質(zhì)瘤是最為常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性腫瘤,特別是高級(jí)別惡性膠質(zhì)瘤呈彌漫浸潤(rùn)性生長(zhǎng),邊界不清,術(shù)后復(fù)發(fā)率高、預(yù)后差、死亡率高。膠質(zhì)瘤生物學(xué)特性決定了治療應(yīng)采取綜合治療,即以手術(shù)治療為主,術(shù)后配合放射治療、化學(xué)治療、免疫治療等。即使如此,仍無(wú)法解決惡性膠質(zhì)瘤高復(fù)發(fā)率的問(wèn)題,腫瘤一旦復(fù)發(fā)治療更加棘手,選擇合理有效的補(bǔ)救性治療方案尤為關(guān)鍵。另外,惡性膠質(zhì)瘤的治療如果要取得突破性進(jìn)展還需開拓思路,突破傳統(tǒng)治療模式,可嘗試將新輔助化療治療理念引入惡性膠質(zhì)瘤的治療。本研究是通過(guò)臨床資料回顧性分析、體外實(shí)驗(yàn)、大鼠動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)來(lái)探討尼莫司汀(Nimustine ACNU)與順鉑(Cisplatin,CDDP)72小時(shí)聯(lián)合持續(xù)灌注化療治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤的療效,分析探討新輔助化療治療惡性膠質(zhì)瘤的可行性,以期為新輔助化療提供理論依據(jù)。 材料與方法：臨床研究：回顧性分析2005年至2012年間復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤的補(bǔ)救性化療病例,分為ACNU聯(lián)合CDDP72小時(shí)持續(xù)灌注化療組和替莫唑胺(Temozolomide,TMZ)化療組,評(píng)估比較兩種化療方式治療復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤的近期療效及一年生存率的差異。實(shí)驗(yàn)研究：體外培養(yǎng)鼠膠質(zhì)瘤C6細(xì)胞,隨機(jī)分為4組,對(duì)照組、CDDP組、ACNU組和ACNU+CDDP組。依據(jù)臨床藥物應(yīng)用劑量通過(guò)公式計(jì)算出實(shí)驗(yàn)用藥劑量,四組分別給予化療藥物。運(yùn)用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)細(xì)胞周期、Annexin V-FITC/PI檢測(cè)細(xì)胞凋亡。建立Wistar大鼠顱內(nèi)C6膠質(zhì)瘤模型,經(jīng)Gd-DTPA強(qiáng)化MRI掃描證實(shí)種瘤成功,隨機(jī)分為4組,分組方法同上。各組連續(xù)給藥3天后處死部分大鼠,HF染色對(duì)腫瘤組織進(jìn)行形態(tài)學(xué)觀察,免疫組織化學(xué)法檢測(cè)增殖相關(guān)蛋白PCNA及凋亡相關(guān)蛋白Bc1-2的表達(dá)情況；觀察剩余大鼠的生存情況。 結(jié)果：臨床研究：近期療效聯(lián)ACNU聯(lián)合CDDP72小時(shí)持續(xù)灌注化療組14例(56%)為PR,8例(32%)為SD,3例(12%)為PD。TMZ化療組2例(5.6%)為PR,26例(72.2%)為SD,8例(22.2%)為PD。聯(lián)合化療組的近期緩解率明顯高于對(duì)照組(P0.01)。所有聯(lián)合化療組患者在化療后第2-3周均出現(xiàn)了不同程度的骨髓抑制。其中Ⅲ度以上白細(xì)胞減少18例(72%),Ⅲ度以上血小板減少14例(56%)。TMZ組未出現(xiàn)重度骨髓抑制及肝功能異常。自首次化療起開始計(jì)算,聯(lián)合化療組的平均生存期為9.0±1.0月,一年生存率為28%。TMZ組的平均生存期為8.4±6.8月,自首次化療起開始計(jì)算,一年生存率(19.4%)。兩組之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。實(shí)驗(yàn)研究：體外實(shí)驗(yàn)可以觀察至ACNU+CDDP組較其余三組對(duì)藥物更為敏感,細(xì)胞大量死亡,剩余細(xì)胞形態(tài)明顯瘦弱。細(xì)胞凋亡檢測(cè)示ACNU+CDDP組凋亡率增加,凋亡率為10.10%,與其它三組比較有顯著差異(P0.01)。荷瘤大鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,生存期比較分析顯示ACNU+CDDP組大鼠的生存期明顯長(zhǎng)于其余三組。病理學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)ACNU+CDDP組出現(xiàn)明顯的細(xì)胞形態(tài)大小不一,核大深染,細(xì)胞呈極性排列,不規(guī)則,并存在大面積的凋亡、壞死。腫瘤邊緣離散灶的計(jì)數(shù)分析ACNU+CDDP組要大大少于其余三組,有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。免疫組化檢測(cè)中PCNA聯(lián)合用藥組的表達(dá)率最低,為44.84±4.80%；Bcl-2蛋白聯(lián)合用藥組的表達(dá)率也最低,為50.24±6.76%(P0.01)。 結(jié)論： 1、臨床回顧性分析顯示ACNU聯(lián)合CDDP72小時(shí)灌注化療方案治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤起效快,短期內(nèi)療效顯著,但聯(lián)合方案骨髓抑制嚴(yán)重,遠(yuǎn)期療效與TMZ相比并沒(méi)有優(yōu)勢(shì)。 2、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示ACNU+CDDP組比單藥組更有效抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖,促進(jìn)細(xì)胞凋亡,腫瘤組織內(nèi)部出現(xiàn)大量壞死,腫瘤周圍離散灶明顯減少,表明兩藥聯(lián)合治療膠質(zhì)瘤具有協(xié)同作用。 3、可以嘗試將ACNU聯(lián)合CDDP72小時(shí)持續(xù)灌注化療作為新輔助化療方式應(yīng)用在術(shù)前,提高手術(shù)全切率,降低手術(shù)后的復(fù)發(fā)率。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R739.41

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2281517