【摘要】：神經(jīng)病理性疼痛(Neuropathic Pain,簡稱神經(jīng)痛)是由外力直接損傷或相關(guān)疾病侵襲造成神經(jīng)系統(tǒng)損害而產(chǎn)生的疼痛。神經(jīng)痛作為一類臨床常見的慢性疼痛,與許多周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān),如三叉神經(jīng)痛、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛(PHN)、糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)、帕金森病(PD)及多發(fā)性硬化癥(MS)等。按國際上神經(jīng)痛在普通人群中的發(fā)病率約是8%推算,中國約有0.9億神經(jīng)痛患者。并且,越來越多的證據(jù)表明,慢性神經(jīng)痛作為一種長期應(yīng)激原可誘發(fā)抑郁、焦慮等精神障礙,嚴重者甚至可導(dǎo)致自殺傾向。因其廣泛的發(fā)病率和極大的身心危害,神經(jīng)痛已成為威脅公眾健康的重要因素。因此,深入探討神經(jīng)痛及其精神并發(fā)癥的發(fā)病與治療機制,在臨床中具有十分重要的意義。神經(jīng)痛的產(chǎn)生是由于在外周神經(jīng)受到持續(xù)性的壓迫、炎性浸潤等刺激時,傷害性信息持續(xù)傳入,導(dǎo)致脊髓內(nèi)出現(xiàn)以膠質(zhì)細胞增生活化、促炎性細胞因子(IL-1 β, TNFα, IL-6等)大量浸潤為特征的神經(jīng)炎癥(Neuroinflammation),從而促使痛覺傳遞神經(jīng)元興奮性升高、中樞敏化形成,疼痛信號得以進一步放大與維持。在上述病理機理中,炎性細胞因子IL-1β作為重要的促炎因子在神經(jīng)痛痛行為的發(fā)生、發(fā)展過程中起到關(guān)鍵作用。研究證明,當(dāng)外周神經(jīng)損傷時,中樞脊髓內(nèi)的IL-1β轉(zhuǎn)錄增加,表達為大量IL-1β前體分子,無活性的IL-1β前體分子需被蛋白酶剪切為成熟IL-1β小分子從而發(fā)揮其生物學(xué)活性。炎癥小體及其產(chǎn)物caspase-1是IL-1 β成熟的重要上游通路。炎癥小體是由不同蛋白分子聚合而成的一類復(fù)合物,可以感知和識別體內(nèi)外各種傷害性信號。當(dāng)受到外來刺激時,炎癥小體可被激活從而水解其組成結(jié)構(gòu)中的pro-caspase-1分子使其成為成熟caspase-1。成熟的caspase-1從復(fù)合物中大量釋放并通過其蛋白酶活性剪切IL-1β前體分子使其成為具有生物學(xué)活性的成熟IL-1β,進而參與炎癥反應(yīng)過程。目前已經(jīng)證實,激活的NALP1炎癥小體參與了神經(jīng)痛外周敏化的形成過程。那么在神經(jīng)痛大鼠脊髓中是否存在NALP1炎癥小體的激活?其對神經(jīng)痛大鼠痛行為的作用如何?這是本課題要解決的第一個問題。脊髓神經(jīng)炎癥在神經(jīng)痛痛行為的發(fā)生發(fā)展過程中起到重要作用,針對中樞炎癥反應(yīng)尋求有效的干預(yù)手段是本實驗室長期以來的工作重點。近年來研究發(fā)現(xiàn),脂氧素(Lipoxins,LXs)是來源于體內(nèi)的一類脂類抗炎介質(zhì),因其在抗炎和促炎癥消退中發(fā)揮的重要作用,而被喻為炎癥反應(yīng)“剎車信號”。我們的前期實驗表明,阿司匹林誘生型脂氧素(Aspirin-triggered LipoxinA4, ATL)作為LXs的重要類似物,可以有效緩解神經(jīng)痛大鼠痛行為并抑制脊髓內(nèi)促炎性細胞因子的生成,那么,ATL對神經(jīng)痛大鼠脊髓內(nèi)的炎癥小體是否具有調(diào)節(jié)作用也成為我們關(guān)注的問題。長期疼痛作為重要的軀體和心理上的應(yīng)激原,可導(dǎo)致腦功能的持續(xù)紊亂,使抑郁、焦慮等精神障礙成為痛覺體驗的直接后果或其固有的一部分。臨床上,慢性疼痛誘發(fā)抑郁癥的發(fā)病率可高達60%,而作為臨床中最常見的慢性痛,神經(jīng)痛對患者造成的精神傷害不容忽視。大量國內(nèi)外研究表明,外周疼痛可使大鼠腦內(nèi)膠質(zhì)細胞活化,促炎性細胞因子表達增加,腦內(nèi)的神經(jīng)炎癥是疼痛誘發(fā)精神障礙的重要發(fā)病機制之一。有實驗證實,在抑郁癥模型大鼠的海馬中,促炎性細胞因子IL-1β顯著升高并在抑郁樣行為的發(fā)生過程中起到重要作用。那么,在神經(jīng)痛大鼠海馬中是否存在IL-1β及其上游炎癥小體的激活,炎癥小體是否參與神經(jīng)痛大鼠抑郁及焦慮樣行為的產(chǎn)生,這是本研究要解決的第二個問題。針刺療法作為祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中的重要治療手段之一,在臨床中常被用于各種疼痛的治療。近年來關(guān)于針刺療法治療精神類疾病的研究日趨深入,其臨床療效也得到了臨床的肯定。針對抗抑郁藥起效慢、副作用大等缺點,針刺療法所具有的起效迅速、無毒副作用等優(yōu)勢為抑郁癥的治療提供了新的契機。據(jù)文獻報道及本實驗室的前期結(jié)果顯示,在慢性不可預(yù)知性刺激導(dǎo)致的抑郁癥模型大鼠上,電針具有顯著的抗抑郁治療作用。而針對慢性痛這一長期不良刺激所引起的抑郁及焦慮樣情緒障礙,電針是否同樣具有治療調(diào)節(jié)作用,這是本課題要解決的第三個問題。綜上所述,本論文擬在神經(jīng)痛模型上,采用行為學(xué)、分子生物學(xué)等技術(shù)開展以下研究：(1)觀察神經(jīng)痛大鼠脊髓背角中NALP1炎癥小體的激活及細胞定位,并評價其對神經(jīng)痛大鼠痛行為的影響；(2)觀察神經(jīng)痛大鼠海馬中NALP1炎癥小體的激活及其對神經(jīng)痛大鼠抑郁樣及焦慮樣行為的影響；(3)觀察多次電針治療對神經(jīng)痛大鼠抑郁樣及焦慮樣行為的影響。實驗結(jié)果如下：第一部分脊髓NALP1炎癥小體在大鼠神經(jīng)痛中的作用1.神經(jīng)痛大鼠機械性痛覺超敏及熱痛覺過敏行為學(xué)變化將Sprague Dawley (SD)大鼠隨機分為3組,正常組(Normal)、假手術(shù)組(Sham)和模型組(Model)。于模型大鼠右側(cè)股骨下側(cè)暴露坐骨神經(jīng),4-0鉻制羊腸線適度結(jié)扎坐骨神經(jīng),假手術(shù)組只暴露坐骨神經(jīng)其余操作同模型組但不結(jié)扎。從術(shù)后第3天開始,測量大鼠術(shù)側(cè)后肢的機械性痛閾值(Paw Withdrawal Threshold, PWT)和熱痛閾值(Paw Withdrawal Latency, PWL),持續(xù)至術(shù)后第28天。結(jié)果顯示,與正常組、假手術(shù)組大鼠相比,神經(jīng)痛大鼠術(shù)側(cè)后肢的機械性痛閾和熱痛閾均顯著降低,出現(xiàn)明顯的機械性痛覺超敏和熱痛覺過敏現(xiàn)象。2.神經(jīng)痛大鼠脊髓NALP1炎癥小體的激活及細胞定位2.1.神經(jīng)痛大鼠脊髓NALP1炎癥小體的激活情況將SD大鼠隨機分為三組：正常組(Normal)、假手術(shù)組(Sham)、模型組(Model)。分別在術(shù)后第1、3、7天新鮮取大鼠脊髓腰膨大組織,應(yīng)用ELISA、 Western blot及IP的實驗方法觀察不同時間點神經(jīng)痛大鼠脊髓中成熟IL-1β、成熟caspase-1的表達變化以及炎癥小體復(fù)合物的聚集情況。Western blot等結(jié)果顯示,與正常組和假手術(shù)組相比,模型組大鼠脊髓中成熟工L-1β在術(shù)后第7天顯著升高。而脊髓中成熟caspase-1含量則在神經(jīng)痛術(shù)后第3天即明顯升高,并可持續(xù)至術(shù)后第7天。IP結(jié)果顯示,在神經(jīng)痛術(shù)后第3天至術(shù)后第7天,模型組大鼠脊髓內(nèi)炎癥小體各組份大量聚集,NALP1炎癥小體被激活。上述結(jié)果中假手術(shù)組在各時間點與正常組均無顯著差異。2.2.神經(jīng)痛大鼠脊髓背角NALP1炎癥小體的細胞定位采用免疫熒光雙標(biāo)結(jié)合激光共聚焦掃描的方法觀察NALP1炎癥小體在激活前后,其組分NALP1支架蛋白及caspase-1在脊髓背角神經(jīng)細胞的分布情況。將大鼠隨機分為兩組：正常組(Normal)及模型組(Model),于術(shù)后第7天灌流固定取材。結(jié)果顯示,caspase-1(前體+成熟)分子在神經(jīng)痛大鼠脊髓背角中主要分布于神經(jīng)元及星形膠質(zhì)細胞,而與小膠質(zhì)細胞不共標(biāo),并且在脊髓背角淺層主要位于星形膠質(zhì)細胞。NALP1炎癥小體中重要的蛋白組份NALP1支架蛋白在神經(jīng)痛大鼠脊髓中同樣表達于神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞,且在背角淺層以星形膠質(zhì)細胞為主。3.抑制炎癥小體產(chǎn)物caspase-1對大鼠神經(jīng)痛的影響為了進一步明確炎癥小體在神經(jīng)痛中的作用,將神經(jīng)痛大鼠隨機分為三組：10% DMSO對照組、YVAD (2 nmol/天)組和YVAD (20 nmol/天)組,在術(shù)后第3天至術(shù)后第6天,多次鞘內(nèi)給予炎癥小體產(chǎn)物-成熟caspase-1的抑制劑YVAD 2 nmol、20 nmol,術(shù)后第7天采用行為學(xué)及分子生物學(xué)方法觀察YVAD對神經(jīng)痛大鼠痛行為及脊髓內(nèi)成熟IL-1β作用。行為學(xué)實驗結(jié)果顯示,鞘內(nèi)多次給予不同劑量YVAD均可顯著提高神經(jīng)痛大鼠的熱痛閾,DMSO對神經(jīng)痛大鼠的痛閾沒有影響。各組大鼠在行為學(xué)測試后新鮮取材進行Western Blot、ELISA實驗。結(jié)果顯示,與正常組相比,神經(jīng)痛大鼠脊髓內(nèi)成熟IL-1β顯著升高,而YVAD多次給藥后有效降低模型大鼠脊髓內(nèi)成熟IL-1β水平。4.脂氧素類似物ATL對神經(jīng)痛大鼠脊髓NALP1炎癥小體的作用NALP1炎癥小體在神經(jīng)痛大鼠脊髓中被激活并參與了痛行為的產(chǎn)生,為了尋求有效的干預(yù)措施,本實驗對抗炎介質(zhì)ATL的作用進行了探索。本實驗室前期結(jié)果表明,抗炎脂質(zhì)分子ATL可以有效降低神經(jīng)痛大鼠脊髓內(nèi)促炎性細胞因子的表達從而抑制中樞內(nèi)的神經(jīng)炎癥。本實驗分別采用行為學(xué)及分子生物學(xué)方法評價鞘內(nèi)多次給予ATL對神經(jīng)痛大鼠痛行為及脊髓內(nèi)NALP1炎癥小體的調(diào)節(jié)作用。4.1.ATL對神經(jīng)痛大鼠熱痛覺過敏的作用將30只模型大鼠隨機分為：正常組、生理鹽水對照組(Saline)、ATL(100ng/天)組和ATL(200 ng/天)組。在神經(jīng)痛大鼠術(shù)后第3天至術(shù)后第6天,多次鞘內(nèi)給予不同劑量ATL 100 ng、200 ng,觀察ATL對神經(jīng)痛大鼠熱痛覺過敏的作用。行為學(xué)結(jié)果顯示,與生理鹽水對照組相比,鞘內(nèi)連續(xù)注射ATL(200 ng/天)可以顯著提高神經(jīng)痛大鼠術(shù)側(cè)后肢的熱痛閾值,而ATL(100 ng/天)對大鼠痛行為沒有作用。4.2.ATL對神經(jīng)痛大鼠脊髓NALP1炎癥小體的作用采用ELISA、Western blot及IP方法觀察多次鞘內(nèi)給予ATL對神經(jīng)痛大鼠脊髓中NALP1炎癥小體及其產(chǎn)物成熟caspase-1、成熟IL-1β的作用。IP結(jié)果顯示,鞘內(nèi)連續(xù)給予ATL 200 ng可以顯著抑制神經(jīng)痛大鼠脊髓內(nèi)NALP1炎癥小體復(fù)合物的形成。Western Blot與ELISA實驗結(jié)果表明,與生理鹽水對照組相比,神經(jīng)痛大鼠在接受ATL 200ng治療后,脊髓內(nèi)的成熟caspase-1與成熟IL-1β水平均顯著降低。小結(jié)：模型大鼠術(shù)側(cè)后肢的機械痛閾和熱痛閾顯著降低,證實神經(jīng)痛大鼠模型制備成功。在神經(jīng)痛大鼠脊髓中,NALP1炎癥小體被顯著激活,鞘內(nèi)連續(xù)給予成熟caspase-1抑制劑可以有效緩解神經(jīng)痛大鼠熱痛覺過敏。激活的炎癥小體在脊髓背角淺層主要表達于星形膠質(zhì)細胞,部分位于神經(jīng)元。鞘內(nèi)多次給予抗炎分子ATL可以顯著抑制神經(jīng)痛大鼠脊髓內(nèi)NALP1炎癥小體的激活并有效緩解神經(jīng)痛大鼠熱痛覺過敏。第二部分海馬NALP1炎癥小體在大鼠痛情緒中的作用1.神經(jīng)痛大鼠抑郁樣及焦慮樣行為的評價將大鼠隨機分為三組：正常組(Normal)、假手術(shù)組(Sham)口模型組(Model),每組10只。分別采用強迫游泳實驗和高架十字迷宮實驗對大鼠抑郁樣行為和焦慮樣行為進行評價。強迫游泳結(jié)果顯示,與正常組和假手術(shù)組相比,神經(jīng)痛大鼠在造模后第7天游泳靜止時間顯著延長,掙扎時間顯著縮短,表現(xiàn)出顯著的絕望行為(behavioral despair),并持續(xù)至術(shù)后21天。高架十字迷宮實驗結(jié)果顯示,在神經(jīng)痛術(shù)后第7天和術(shù)后21天,模型組大鼠的開臂進入次數(shù)百分比和開臂停留時間百分比均顯著下降,表現(xiàn)出焦慮樣行為。此外,在上述實驗同一時間點,采用曠場實驗對神經(jīng)痛大鼠的自發(fā)運動進行評價。結(jié)果顯示,與正常組和假手術(shù)組相比,神經(jīng)痛大鼠在曠場中的自發(fā)水平運動和直立運動均無顯著差異。2.神經(jīng)痛大鼠海馬NALP1炎癥小體的激活及細胞定位2.1.神經(jīng)痛大鼠海馬中NALP1炎癥小體的激活情況將SD大鼠隨機分為三組：正常組(Normal)、假手術(shù)組(Sham)和模型組(Model)。假手術(shù)組與模型組分別在術(shù)后第3、7、21天新鮮取材海馬組織,采用ELISA、Western blot及IP的實驗方法觀察不同時間點神經(jīng)痛大鼠海馬中成熟IL-1β、成熟caspase-1的表達變化以及炎癥小體的激活情況。Western blot等結(jié)果顯示,與正常組和假手術(shù)組相比,模型組大鼠對側(cè)海馬中成熟IL-1β在術(shù)后第7天顯著升高。而海馬中成熟caspase-1在術(shù)后第7天也明顯升高,并持續(xù)至術(shù)后第21天。IP結(jié)果顯示,在神經(jīng)痛術(shù)后第7天至術(shù)后第21天,模型組大鼠海馬內(nèi)炎癥小體各組份大量聚集,NALP1炎癥小體被激活。上述結(jié)果中假手術(shù)組在各時間點與正常組均無顯著差異。2.2.神經(jīng)痛大鼠海馬中NALP1炎癥小體的細胞定位采用免疫熒光雙標(biāo)結(jié)合激光共聚焦掃描的方法觀察caspase-1在海馬CA1、CA3、DG區(qū)的神經(jīng)細胞分布情況。將大鼠隨機分為兩組：正常組(Normal)及模型組(Model),于術(shù)后第21天灌流固定取材。結(jié)果顯示,在神經(jīng)痛大鼠海馬中,caspase-1(前體+成熟)分子在主要分布于神經(jīng)元,部分分布于星形膠質(zhì)細胞,而與小膠質(zhì)細胞不共標(biāo)。3.抑制炎癥小體產(chǎn)物caspase-1對大鼠痛情緒的影響為了進一步證明海馬NALP1炎癥小體對神經(jīng)痛誘發(fā)抑郁及焦慮樣行為的作用,將神經(jīng)痛大鼠隨機分為兩組：10% DMSO對照組和YVAD (10 nmol/只)組,在神經(jīng)痛大鼠術(shù)后第7天至術(shù)后第21天,海馬連續(xù)給予成熟caspase-1抑制劑YVAD 10 nmol,術(shù)后第21天采用行為學(xué)及分子生物學(xué)方法觀察YVAD對神經(jīng)痛大鼠抑郁和焦慮樣行為及海馬內(nèi)成熟IL-1β作用。行為學(xué)實驗結(jié)果顯示,在強迫游泳實驗中,海馬連續(xù)給予YVAD可顯著縮短神經(jīng)痛大鼠的游泳靜止時間,并提高其游泳掙扎時間。但在高架十字迷宮實驗中,YVAD 10 nmol對神經(jīng)痛大鼠的焦慮樣行為沒有影響。各組大鼠在行為學(xué)測試后新鮮取材行ELISA實驗。結(jié)果顯示,與正常組相比,神經(jīng)痛大鼠脊髓內(nèi)成熟IL-1β水平升高,而YVAD多次給藥后可顯著抑制模型大鼠海馬內(nèi)成熟IL-1β生成。小結(jié)：神經(jīng)痛大鼠在術(shù)后第7天即出現(xiàn)抑郁樣行為與焦慮樣行為,并可持續(xù)至術(shù)后21天。在神經(jīng)痛大鼠術(shù)后第7天,海馬中NALP1炎癥小體被大量激活,其產(chǎn)物成熟caspase-1、成熟IL-1β顯著升高。抑制海馬內(nèi)成熟caspase-1可以顯著緩解神經(jīng)痛大鼠抑郁樣行為。第三部分電針對神經(jīng)痛大鼠痛情緒的作用觀察為了尋求對痛情緒的有效治療手段,本實驗采用行為學(xué)實驗方法評價了多次電針對神經(jīng)痛大鼠抑郁樣及焦慮樣行為的影響,并將其作用與抗抑郁藥氟西汀進行了初步比較。1.電針對神經(jīng)痛大鼠抑郁樣及焦慮樣行為的作用分別采用強迫游泳實驗和高架十字迷宮實驗對神經(jīng)痛大鼠電針治療前后的抑郁樣行為和焦慮樣行為進行評價。將大鼠隨機分為：正常組、模型組、模型+假針組、模型+電針組。假針組與電針組在術(shù)后第7天至術(shù)后21天分別接受針刺與電針治療,隔天一次,選穴均為頭頂部“百會”穴與手術(shù)對側(cè)下肢的“陽陵泉”穴。與此同時,將大鼠隨機分為：正常組、模型組+生理鹽水組、模型+氟西汀10 mg/kg組和模型+氟西汀30 mg/kg組,每日對神經(jīng)痛大鼠進行氟西汀灌胃治療作為療效對照。強迫游泳結(jié)果顯示,與模型組相比,電針組大鼠的游泳靜止時間顯著縮短,但掙扎時間沒有顯著差異；假電針對神經(jīng)痛大鼠的抑郁樣行為沒有治療作用。氟西汀連續(xù)給藥10 mg/kg與30 mg/kg均能顯著縮短神經(jīng)痛大鼠的游泳靜止時間,并且高劑量(30 mg/kg)氟西汀治療還可延長模型大鼠的游泳掙扎時間。提示電針與氟西汀均可有效改善神經(jīng)痛大鼠抑郁樣行為。高架十字迷宮結(jié)果顯示,與模型組相比,電針治療顯著提高了神經(jīng)痛大鼠的開臂進入次數(shù)百分比與開臂停留時間百分比。與此相比,氟西汀(10 mg/kg與30 mg/kg)對神經(jīng)痛大鼠的焦慮樣行為均沒有顯著作用。提示,電針可有效緩解神經(jīng)痛大鼠焦慮樣行為,具有抗焦慮作用。2.電針對神經(jīng)痛大鼠熱痛覺過敏的作用將大鼠隨機分為：正常組、模型組、模型十假針組和模型+電針組。采用輻射熱對神經(jīng)痛大鼠電針治療前后的熱痛行為進行評價。結(jié)果顯示多次電針“百會”穴與手術(shù)對側(cè)“陽陵泉”穴對神經(jīng)痛大鼠的熱痛覺過敏沒有明顯作用。小結(jié)：多次電針“百會”穴與手術(shù)對側(cè)“陽陵泉”穴可以明顯改善神經(jīng)痛大鼠的抑郁樣及焦慮樣行為。電針“百會”穴與手術(shù)對側(cè)“陽陵泉”穴對神經(jīng)痛大鼠熱痛覺過敏沒有顯著作用。綜上所述,本工作提示：1.在神經(jīng)痛大鼠脊髓中,NALP1炎癥小體被顯著激活,激活的炎癥小體在脊髓背角淺層主要表達于星形膠質(zhì)細胞,部分位于神經(jīng)元。鞘內(nèi)抑制成熟caspase-1可以有效緩解神經(jīng)痛大鼠熱痛覺過敏并抑制脊髓IL-1β成熟。抗炎分子ATL可以顯著抑制神經(jīng)痛大鼠脊髓內(nèi)NALP1炎癥小體的激活并有效緩解神經(jīng)痛大鼠熱痛覺過敏。2.神經(jīng)痛大鼠在術(shù)后第7天即出現(xiàn)抑郁樣與焦慮樣行為,并可持續(xù)至術(shù)后21天。在神經(jīng)痛大鼠術(shù)后第7天,海馬中NALP1炎癥小體大量激活,其產(chǎn)物成熟caspase-1、成熟IL-1β顯著升高。抑制海馬內(nèi)成熟caspase-1可以顯著緩解神經(jīng)痛大鼠抑郁樣行為,提示海馬炎癥小體可能參與神經(jīng)痛大鼠抑郁樣行為的形成。3.多次電針可以顯著改善神經(jīng)痛大鼠的抑郁樣及焦慮樣行為。
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【學(xué)位授予單位】：復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R741

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本文編號：2196482