本文選題：帕金森病 + 針灸�。� 參考：《中國科學院研究生院（上海應(yīng)用物理研究所）》2015年博士論文

【摘要】：隨著社會的高速發(fā)展，人類社會逐年老齡化，環(huán)境污染日漸加重，使得腦部疾病的發(fā)病率逐年升高，嚴重威脅著人類的健康和生命。腦部疾病主要包括神經(jīng)退行性疾病、腦腫瘤及腦血管病變等。目前這些疾病的發(fā)病機制尚不清楚，且缺乏有效的治療藥物。因此，探明疾病的發(fā)病機制并尋找更有效的治療方式，是當今腦部疾病治療的研究重點。 本論文主要圍繞帕金森病和腦膠質(zhì)瘤這兩大腦部疾病開展研究，試圖尋找出針對這兩種疾病更為有效的治療方式和途徑。帕金森病（PD）是一種常見的中老年神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其病理特征主要表現(xiàn)為患者中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的缺失、突觸核蛋白（α-synuclein）的聚集以及路易小體的出現(xiàn)。現(xiàn)行的藥物治療及手術(shù)治療均存在一定的不良反應(yīng)。臨床和實驗研究表明中醫(yī)常用治療手段針灸對該病有一定的治療作用，本論文從α-syn降解通路入手探討了針灸對PD的治療作用及其相關(guān)機制。目前，腦膠質(zhì)瘤的治療瓶頸主要是血腦屏障的存在，針對這點研究者們開發(fā)出了多種穿透血腦屏障的藥物載體，但這些載體本身或多或少都存在一些生物安全性問題。本論文中，我們采用生物相容性極好的DNA作為載體，將DNA四面體結(jié)構(gòu)進行相應(yīng)修飾后用于腦靶向遞藥系統(tǒng)。現(xiàn)將本論文的主要研究內(nèi)容及結(jié)果概述如下： （1）第二章研究中，我們用MPTP誘導小鼠PD模型，檢測針刺陽陵泉穴（GB34）后PD小鼠中腦黑質(zhì)神經(jīng)元中α-syn的表達情況，并以此為突破點觀察α-syn體內(nèi)清除途徑中相關(guān)蛋白的變化，希望從中能發(fā)現(xiàn)針刺療法的相關(guān)分子學機制。研究結(jié)果顯示，針刺GB34可顯著降低MPTP引發(fā)的PD小鼠腦內(nèi)α-syn的高表達，并顯著改善PD小鼠的運動能力。該作用主要是通過調(diào)節(jié)溶酶體的功能，從而恢復自噬體-溶酶體通路來實現(xiàn)的。為了進一步了解針刺療法可能存在的分子機制，我們引入了自噬誘導劑雷帕霉素進行對比研究。雷帕霉素是公認的自噬誘導劑，實驗結(jié)果表明，雷帕霉素可以改善PD小鼠的運動能力，并能恢復PD小鼠腦內(nèi)溶酶體功能，清除PD小鼠腦內(nèi)積聚的自噬體，該治療作用與針灸對PD小鼠的作用效果極其相似，提示針灸對PD的作用機制可能類似于雷帕霉素，但該推測仍需進一步的實驗證明。 （2）第三章研究中，我們應(yīng)用同步輻射X射線熒光成像技術(shù)對小鼠腦片黑質(zhì)區(qū)域進行原位元素定位分析。我們發(fā)現(xiàn)在MPTP誘導的PD小鼠腦內(nèi)黑質(zhì)區(qū)域Fe、Cu、Zn的元素含量同正常小鼠比明顯升高，而當給予雷帕霉素進行治療后，小鼠腦內(nèi)黑質(zhì)區(qū)域Fe、Cu、Zn的含量都有明顯的下降。同時，本研究中的結(jié)果顯示雷帕霉素可以顯著增加PD小鼠腦內(nèi)多巴胺神經(jīng)元的數(shù)目，并明顯改善PD小鼠的運動能力。由于機體內(nèi)這些金屬元素和活性氧簇ROS的產(chǎn)生密切相關(guān)，且神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞極易受自由基等物質(zhì)的破壞，因此，我們推測雷帕霉素對PD的治療作用可能與其調(diào)節(jié)體內(nèi)金屬元素代謝平衡有關(guān)。 （3）第四章研究中，我們選用腦靶向肽Angiopep-2對DNA四面體結(jié)構(gòu)進行修飾，以此提高DNA四面體的入腦效率。研究結(jié)果表明，Angiopep-2修飾的DNA四面體具有良好的血清穩(wěn)定性，且材料本身沒有細胞毒性，提示該材料可以用于體內(nèi)藥物或信號分子載帶。細胞實驗結(jié)果表明，，Angiopep-2修飾的DNA四面體在bEnd.3和U87細胞內(nèi)的攝取率明顯提高，且低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白LRPAP可以有效抑制U87細胞對該材料的攝取，證明該材料在體外腦靶向評價系統(tǒng)中可以成功透過血腦屏障，且該特性與修飾Angiopep-2短肽密切相關(guān)，提示Angiopep-2修飾的DNA四面體有望成為一種新型腦靶向藥物載體。 本部分研究目前還處于研究初期，論文中主要展示的是體外實驗數(shù)據(jù)，體內(nèi)實驗還在持續(xù)研究中。
[Abstract]:With the rapid development of society , the human society is ageing and the environment pollution is increasing year by year , so that the incidence of brain diseases rises year by year , which seriously threatens the health and life of human beings . The pathogenesis of these diseases is not clear , and there is a lack of effective therapeutic drugs . Therefore , it is important to study the pathogenesis of the disease and to find more effective ways of treatment .

This paper mainly focuses on the study of the two major brain diseases of Parkinson ' s disease and brain glioma , and tries to find out more effective ways and means to treat the two diseases . Parkinson disease ( PD ) is a common neurodegenerative disease in the middle - aged and old - aged .

( 1 ) In chapter 2 , we use MPTP - induced PD model to detect the expression of 偽 - syn in the brain nigra neurons of PD mice after acupuncture of Yanglingquan ( GB34 ) . The results showed that acupuncture GB34 could significantly reduce the expression of 偽 - syn in PD mice induced by MPTP .

( 2 ) In the third chapter , we used synchrotron radiation X - ray fluorescence imaging technique to analyze the in situ element localization in the nigra region of mouse brain . We found that the content of Fe , Cu , Zn in the brain of PD mice induced by MPTP was significantly higher than that in normal mice . The results showed that rapamycin could significantly increase the number of Fe , Cu and Zn in the brain of PD mice .

( 3 ) In the fourth chapter , we chose Angiopep - 2 to modify the structure of DNA tetrahedra . The results show that Angiopep - 2 modified DNA tetrahedra have good serum stability . The results show that Angiopep - 2 modified DNA tetrahedra can be used in vivo drugs or signal molecule carrying bands . The results show that Angiopep - 2 modified DNA tetrahedra can successfully penetrate the blood brain barrier in vitro brain targeting evaluation system , and the characteristic is closely related to the modified Angiopep - 2 short peptide , suggesting that Angiopep - 2 modified DNA tetrahedra are expected to be a new type of brain targeting drug carrier .

This part of the study is still in the early stage of the study , the paper mainly shows in vitro experimental data , in vivo experiments are also in the ongoing research .
【學位授予單位】：中國科學院研究生院（上海應(yīng)用物理研究所）
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R741

【參考文獻】

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1 馮流星,肖海清,何瀟,張智勇,劉年慶,趙宇亮,黃宇營;同步輻射X熒光測量大鼠腦中微量元素的分布(英文)[J];高能物理與核物理;2005年10期

本文編號：2088960